Adalimumab

Tác giả: Nguyên Thị Tùng Lê

TS.DS. Phạm Đức Hùng

TIÊU ĐỀ

Hoạt chất:  adalimumab

Tên thuốc: HUMIRA

Thuốc tương đương sinh học là: adalimumab-adaz, được phê duyệt bởi FDA vào 31/10/2018, tên là Hyrimoz.

Nhóm dược lý: Chất ức chế miễn dịch, chất ức chế yếu tố hoại tử u alpha (TNFα)

CƠ CHẾ HOẠT ĐỘNG

– Adalimumab là một kháng thể đơn dòng tái tổ hợp immunoglobulin-1 (IgG1) đặc hiệu trên yếu tố hoại tử u – TNFα. Adalimumab sở hữu các trình tự giống hoàn toàn với người, do đó có tính sinh miễn dịch thấp [6].

– Nồng độ TNF tăng cao được tìm thấy trong dịch khớp của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, viêm khớp tự phát ở thiếu niên, viêm khớp vảy nến, viêm cột sống dính khớp. TNF đóng vai trò quan trọng trong cả tình trạng viêm bệnh lý và phá hủy cấu trúc khớp – được xem như là cơ chế bệnh sinh bệnh này [6].

– Adalimumab liên kết đặc biệt với TNFα và ngăn chặn sự tương tác của nó với các thụ thể TNF bề mặt tế bào p55 và p75. Adalimumab ly giải TNF trên bề mặt tế bào biểu hiện trong ống nghiệm với sự hiện diện của bổ thể. Adalimumab không liên kết hoặc làm bất hoạt TNFβ [5], [6]

– Adalimumab cũng điều chỉnh các đáp ứng sinh học được gây ra hoặc điều hòa bởi TNF, bao gồm những thay đổi về mức độ của các phân tử kết dính chịu trách nhiệm cho sự di chuyển của bạch cầu. Adalimumab làm giảm CRP, tốc độ lắng hồng cầu và nồng độ huyết thanh của matrix metalloproteinase (MMP-1 và MMP-3) – tạo sự tái cấu trục mô, chịu trách nhiệm cho việc hủy sụn [2], [6]. Trong bệnh vẩy nến thể mảng, adalimumab có thể làm giảm độ dày biểu bì và sự xâm nhập của các tế bào viêm. Cơ chế này cho đến nay vẫn chưa được làm ro [6].

KẾT QUẢ THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG

Hơn 20 nghiên cứu chính trên hơn 9.500 bệnh nhân nghiên cứu hiệu quả của Humira trong việc giảm các triệu chứng của bệnh lý liên quan đến tình trạng viêm. Dưới đây là mô tả ngắn gọn về các nghiên cứu và kết quả của chúng [3]:

• Trong các nghiên cứu trên người lớn và trẻ em bị bệnh vẩy nến thể mảng, bao gồm cả bệnh vẩy nến tại móng, tỷ lệ bệnh nhân dùng Humira có cải thiện các triệu chứng hơn so với bệnh nhân điều trị bằng methotrexate đơn độc.
• Trong bệnh viêm khớp dạng thấp, phác đồ HUMIRA kết hợp methotrexate làm giảm ro rệt các triệu chứng lâm sàng: khoảng 2/3 số bệnh nhân bổ sung Humira đã giảm ít nhất 20% các triệu chứng sau sáu tháng, so với 1/4 trong số những người dùng methotratxate đơn độc.
• Những bệnh nhân điều trị phối hợp cung ít bị tổn thương khớp hơn và giảm hiện tượng giới hạn chức năng thể chất sau một năm. Ở những bệnh nhân không dùng methotrexate trước đây, sự kết hợp của Humira và methotrexate cũng hiệu quả hơn methotrexate đơn độc
• Trong bệnh viêm khớp tự phát ở trẻ vị thành niên, khoảng 40% bệnh nhân từ 4 đến 17 tuổi dùng Humira, đơn độc hoặc kết hợp với methotrexate, đã bùng phát bệnh viêm khớp, so với khoảng 69% những người dùng giả dược. Có số lượng ít hơn bệnh nhân sử dụng Humira với methotrexate đã phát triển kháng thể của Humira (làm giảm tác dụng của HUMIRA), vì vậy kết quả nhận thấy rằng việc sử dụng Humira với methotrexate có hiệu quả hơn Humira đơn độc. Nghiên cứu ở trẻ nhỏ hơn (từ 2 đến 4 tuổi) cho thấy đa số trẻ đáp ứng tốt với Humira và đáp ứng này được duy trì sau 24 tuần.
• Trong bệnh viêm tuyến mồ hôi thể mủ, 59% bệnh nhân dùng Humira trong một nghiên cứu và 42% bệnh nhân trong một nghiên cứu khác đã giảm ít nhất 50% số áp xe và nốt sau 12 tuần mà không có bất kỳ sự gia tăng nào về số lượng áp xe hoặc lỗ rò. Tỷ lệ bệnh nhân dùng giả dược đạt được mục tiêu này là 28% trong nghiên cứu đầu tiên và 26% trong nghiên cứu thứ hai.
• Trong bệnh viêm màng bồ đào không do nhiễm trùng, Adalimumab được tìm thấy có hiệu quả trong 3 nghiên cứu. Nghiên cứu đầu tiên liên quan đến người lớn mà bệnh không được kiểm soát bằng corticosteroid liều cao. Trong nghiên cứu này, điều trị không thành công ở khoảng 79% bệnh nhân dùng giả dược so với khoảng 55% dùng adalimumab. Nghiên cứu thứ hai liên quan đến người lớn bị viêm màng bồ đào được kiểm soát bằng corticosteroid nhưng corticosteroid sau đó giảm hoặc ngừng liều và giới thiệu adalimumab hoặc giả dược. Trong nghiên cứu này, thất bại trong điều trị xảy ra ở khoảng 55% bệnh nhân dùng giả dược so với 39% dùng adalimumab. Trong nghiên cứu thứ ba ở trẻ em từ 2 đến 18 tuổi bị viêm màng bồ đào trước không do nhiễm trùng, trong đó methotrexate đơn thuần không có tác dụng, điều trị thất bại ở khoảng 60% bệnh nhân dùng methotrexate đơn độc so với khoảng 27% bệnh nhân được dùng adalimumab cùng với methotrexate [3]
• Nguồn thông tin khác về hiệu quả HUMIRA:

https://www.humiraconnect.com/rheumatoid-arthritis/efficacy

CHỈ ĐỊNH VÀ LIỀU

Humira được chỉ định nhằm giảm thiểu các dấu hiệu và triệu chứng trong các trường hợp sau [5]:

Viêm khớp dạng thấp

• Chỉ định trên bệnh nhân người lớn bị viêm khớp dạng thấp mức độ trung bình đến nặng.
• Sử dụng đơn độc hoặc kết hợp với methotrexate hoặc các thuốc điều trị thấp khớp DMARDs cổ điển khác.
• Liều dùng: 40mg/ lần môi 2 tuần. Đối với bệnh nhân viêm khớp dạng thấp không điều trị đồng thời với methotrexate có thể tăng liều sử dụng lên đến 40mg môi tuần

Viêm khớp tự phát vị thành niên

• Chỉ định trên bệnh viêm đa khớp tự phát vị thành niên thể hoạt động mức độ từ trung bình đến nặng ở bệnh nhân từ 2 tuổi trở lên.
• Sử dụng đơn độc hoặc kết hợp với methotrexate
• Liều dùng:

Viêm khớp vảy nến

• Chỉ định trên bệnh nhân người lớn bị viêm khớp vảy nến dạng hoạt động, điều trị đơn độc hoặc bằng phác đồ kết hợp với các DMARDs cổ điển.
• Liều dùng: Tương tự trên BN viêm khớp dạng thấp

Viêm cột sống dính khớp

– Chỉ định trên BN người lớn viêm cột sống dính khớp thể hoạt động

– Liều dùng: Tương tự trên BN viêm khớp dạng thấp

Bệnh Crohn ở người lớn

– Chỉ định nhằm bệnh nhân người lớn mắc bệnh Crohn dạng hoạt động từ mức độ trung bình đến nặng, những người đã có đáp ứng không đầy đủ với liệu pháp truyền thống, không đáp ứng hoặc không dung nạp với infliximab.

HUMIRA được chỉ định để giảm các dấu hiệu và các triệu chứng và làm thuyên giảm lâm sàng ở những bệnh nhân này nếu họ cũng mất phản ứng với hoặc không dung nạp với infliximab.

– Liều dùng:

• Ngày đầu tiên: 160mg (liều 1 ngày hoặc chia ra 2 ngày liên tiếp)
• 2 tuần sau (ngày 15): 80mg
• 2 tuần sau (ngày 29): 40mg môi 2 tuần

Bệnh Crohn ở trẻ em

– Chỉ định trên bệnh nhi từ 6 tuổi trở lên mắc bệnh Crohn thể hoạt động từ trung bình đến nặng, có đáp ứng không đầy đủ với corticosteroid hoặc các thuốc điều hòa miễn dịch chẳng hạn như azathioprine, 6-mercaptopurine, hoặc methotrexate.

– Liều dùng:

Viêm loét đại tràng

– Chỉ định trên bệnh nhân người lớn mắc viêm loét đại tràng mức độ trung bình đến nặng, có đáp ứng không đầy đủ với các thuốc ức chế miễn dịch như corticosteroid, azathioprine hoặc 6-mercaptopurine (6-MP).

– Hiệu quả của HUMIRA chưa được ghi nhận ro ràng ở những bệnh nhân mất đáp ứng với hoặc không dung nạp với thuốc chẹn

– Liều dùng : Ngày đầu tiên: 160mg (liều 1 ngày hoặc chia ra 2 ngày liên tiếp); và 2 tuần sau (ngày 15): 80mg. Từ ngày thứ 29 sử dụng liều 40mg môi 2 tuần.

Bệnh vẩy nến thể mảng

HUMIRA được chỉ định để điều trị bệnh nhân người lớn có mảng bám mạn tính từ trung bình đến nặng được sử dung cho phác đồ toàn thân hoặc quang trị liệu, và các phác đồ toàn thân khác không phù hợp

– HUMIRA chỉ nên được sử dụng cho những bệnh nhân sẽ được theo dõi chặt chẽ và tái khám định kỳ với bác sĩ do nguy cơ gặp các biến cố bất lợi nghiêm trọng

– Liều dùng: 80mg ngày 1 và 40mg vào tuần tiếp theo sau liều thứ nhất, sau đó duy trì bằng liều 40mg môi 2 tuần

Viêm tuyến mồ hôi mủ

– Chỉ định trên bệnh nhân viêm tuyến mồ hôi mủ mức độ trung bình đến nặng ở người lớn và trẻ em từ 12 tuổi trở lên.

– Liều dùng cho người lớn: Ngày đầu tiên: 160mg (liều 1 ngày hoặc chia ra 2 ngày liên tiếp) và 2 tuần sau (ngày 15): 80mg. Vào ngày 29 bắt đầu sử dụng môi 2 tuần 1 lần 40mg

– Liều dùng cho thanh thiếu niên:

Viêm màng bồ đào

HUMIRA được chỉ định để điều trị các bệnh viêm trung gian không nhiễm trùng, sau và viêm màng bồ đào ở người lớn và bệnh nhi từ 2 tuổi trở lên

– Liều dùng: tương tự trên BN viêm vảy nến thể mảngViêm cột sống dính khớp

TÁC DỤNG PHỤ THƯỜNG GẶP

• Phản ứng có hại nghiêm trọng nhất được ghi nhận khi BN được điều trị bằng HUMIRA là nhiêm trùng nghiêm trọng và ung thư (phần Cảnh báo/Thận trọng) [5].
• Một số ADR thường gặp được ghi nhận trong thử nghiệm lâm sàng bao gồm:

– Phản ứng nhiêm trùng tại vị trí tiêm: tỷ lệ ghi nhận trong TNLS là 20% ở nhóm điều trị, so với 14% ở nhóm placebo. Hầu hết các phản ứng này được mô tả là không nghiêm trọng và không cần ngừng thuốc.

– Nhiêm trùng: Các nhiêm trùng được phát hiện trên BN sử dụng HUMIRA bao gồm viêm phổi, viêm khớp nhiễm trùng, nhiêm trùng sau phâu thuật, viêm quầng, viêm mô tế bào, viêm túi thừa và viêm bể thận. Tỷ lệ BN mắc nhiêm trùng nặng là 4.3 trên 100 bệnh nhân – năm ở 7973 nhóm điều trị, so với 2.9 trên 100 BN-năm trên 4848 BN nhóm chứng

– Tự kháng thể: Trong các thử nghiệm có đối chứng của HUMIRA, 12% BN điều trị bằng HUMIRA và 7% BN nhóm chứng có xét nghiệm ANA âm tính trước điều trị (ANA – kháng thể kháng nhân) phát triển thành kết quả dương tính sau đợt điều trị. 2 trên tổng số 3046 bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng gợi ý hội chứng tương tự lupus (lupus – like syndrome). BN có triệu chứng cải thiện sau khi điều trị. Tuy nhiên ảnh hưởng lâu dài khi điều trị lâu dài bằng HUMIRA trong việc phát triển bệnh tự mien vân chưa ro ràng.

– Tăng men gan: Đa có một vài báo cáo về phản ứng có hại trên gan bao gồm BN suy gan cấp trên BN sử dụng thuốc ức chế TNF. Trên thử nghiệm có kiểm soát pha 3 của HUMIRA (40mg tiêm dưới da môi 2 tuần) cho thấy trên BN viêm khớp dạng thấp, viêm khớp vảy nến và viêm cột sống dính khớp, tỷ lệ BN có mức ALT tăng trên 3 lần so với giới hạn trên là 3.5%.[5].

• Một số phản ứng có hại khác thuộc loại phổ biến và rất phổ biến (>= 1/10) hoặc phổ biến (>=1/100 đến <1/10) được ghi nhân trên các đối tượng khác nhau khi sử dụng HUMIRA bao gồm [2]:

TƯƠNG TÁC THUỐC

– Methotrexate: Tuy MTX làm giảm độ thanh thải của adalimumab, các dư liệu nghiên cứu cho thấy không cần hiệu chỉnh liều HUMIRA hoặc MTX khi dùng đồng thời [2],[5]

– Các thuốc sinh học: Nguy cơ gia tăng các biến cố nhiễm trùng được được báo cáo ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp được điều trị kết hợp các thuốc ức chế TNF với anakira hoặc abatacept và không đem lại lợi ích hiệp đồng. Tỷ lệ này là cao hơn trên BN có nhiêm trùng nghiêm trọng khi kêt hợp HUMIRA và rituximab. Do đó việc sử dụng đồng thời HUMIRA với các thuốc DMARDS sinh học khác hoặc các thuốc ức chế yếu tổ TNF khác là không được khuyến cáo dựa trên nguy cơ nhiêm trùng và các tương tác dược lý khác [5].

– Vaccine sống: Tránh sử dụng vaccine sống cùng với HUMIRA [5].

– Cơ chất của CYP P450:

Sự hình thành các enzym CYP450 có thể bị ức chế bởi sự gia tăng mức độ các cytokine (ví dụ, TNFα, IL-6) trong quá trình viêm mãn tính. Do đó việc sử dụng adalimumab có thể ảnh hưởng đến sự hình thành các enzym CYP450. Khi bắt đầu hoặc ngừng điều trị bằng HUMIRA HUMIRA ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc là cơ chất của CYP450 (được chuyển hóa thông qua CYP450?) và có chỉ số điều trị hẹp (warfarin, theophylline, cyclosporine,..), khuyến cáo theo dõi hiệu quả của thuốc trên lâm sàng và cận lâm sàng (wafarin) hoặc nồng độ thuốc trong huyêt tương (cyclosporine hoặc theophylline) và liều lượng các thuốc có thể được điều chỉnh dựa trên đáp ứng của bệnh nhân [5]

ĐỐI TƯỢNG ĐẶC BIỆT

– Phụ nữ có thai: Do sự ức chế của TNFα, adalimumab được chỉ định trong suốt thai kỳ có thể ảnh hưởng tới hệ thống miên dịch ở trẻ sơ sinh. Adalimumab chỉ nên được sử dụng trên PNCT nếu thực sự cần thiết.

Adalimumab có thể vượt qua hàng rào máu nao, do đó có thể làm tăng nguy cơ nhiêm trùng ở thai nhi. Việc sử dụng các vaccine sống (vaccine BCG) ở trẻ em có mẹ được sử dụng adalimumab trong thời kỳ mang thai là không được khuyến cáo trong vòng 5 tháng kể từ liều tiêm cuối cùng của mẹ trong thời kỳ mang thai [4].

– Phụ nữ cho con bú: Dư liệu từ các y văn cho thấy adalimumab được đào thải vào sữa mẹ ở nồng độ rất thấp với nồng độ từ 0.1% đến 1%. Immunoglobin G bị thủy phân ở đường ruột và có sinh khả dụng thấp khi dùng đường uống. Điều này cho thấy khả năng phơi nhiêm toàn thân ở trẻ em bú sưa mẹ là thấp do adalimumab có trọng lượng phân tử lớn và bị phân hủy ở đường ruột. Do đó, HUMIRA có thể được sử dụng trong  thời kỳ mang thai cho PN cho con bú [4], [6].

– BN cao tuổi: Tần suất gặp các biến cố nhiêm trùng nghiêm trọng và ung thư hóa trên BN trên 65 tuổi là cao hơn so với nhóm BN trẻ tuổi hơn. Do đó, thận trọng khi sử dụng HUMIRA cho BN cao tuổi [4].

THEO DÕI KHI DÙNG THUỐC

Sàng lọc bệnh nhân trước khi điều trị:

Sàng lọc những bệnh nhân mắc bệnh lao hoạt động hoặc tiềm ẩn trước khi điều trị với thuốc ức chế TNF-alpha và ghi lại kết quả sàng lọc vào thẻ bệnh nhân. Việc đánh giá bao gồm:

– Tiền sử bệnh lao và tiền sử sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch.

– Test tuberculin da.

– X-quang ngực [1]

– Xét nghiệm lao tiềm ẩn trước khi bắt đầu và trong khi điều trị và theo dõi tất cả bệnh nhân về lao đang hoạt động trong khi điều trị, ngay cả khi xét nghiệm lao tiềm ẩn ban đầu là âm tính. Lưu ý rằng xét nghiệm lao tiềm ẩn có thể âm tính giả ở những bệnh nhân dùng adalimumab [6]

• Nếu chẩn đoán có bệnh lao hoạt động, không tiến hành điều trị bằng thuốc ức chế TNF-alpha.
• Bệnh lao tiềm ẩn: Nếu chẩn đoán có bệnh lao tiềm ẩn, điều trị bệnh nhiễm khuẩn này trước khi điều trị bằng thuốc ức chế TNF-alpha. Trong trường hợp này, cần tham khảo ý kiến bác sĩ chuyên khoa lao và thận trọng cân nhắc về lợi ích/nguy cơ của việc điều trị bằng thuốc ức chế TNF-alpha [1],[6]

Trong quá trình điều trị

– Trên BN viêm khớp dạng thấp, theo doi nồng độ adalimumab huyết tương môi 6 tháng. Đo lượng nồng độ kháng thể kháng adalimumab nếu nồng độ trong huyết tương adalimumab là dưới 5.5mg/L và điểm DAS (Disease Active Score) > 3.2 [6]

– Theo doi chức năng gan định ký trong suốt thời gian điều trị [6]

– Theo dõi bệnh nhân chặt chẽ về các dấu hiệu và triệu chứng của nhiễm trùng trong và sau khi điều trị. Những bệnh nhân có nguy cơ cao nhất là những người có tiền sử nhiễm trùng tái phát, đang điều trị đồng thời với liệu pháp ức chế miễn dịch, có các bệnh lý tiềm ẩn dễ bị nhiễm trùng, hoặc những bệnh nhân đã cư trú hoặc đi du lịch đến các vùng lưu hành bệnh lao [6].

– Giám sát chặt chẽ người mang vi rút viêm gan B (HBV) (thể không hoạt động) để phát hiện bất kỳ dấu hiệu lâm sàng khởi phát của viêm gan B trong suốt quá trình điều trị và trong vài tháng sau khi ngừng điều trị. BN có thể khởi phát triệu chứng bệnh viêm gan B từ 3 tuần đến 20 tháng sau khi bắt đầu điều trị

– Theo dõi bệnh nhân suy tim để ngăn ngừa tình trạng xấu đi của bệnh suy tim sung huyết [6]

DẠNG BÀO CHÉ, QUY CÁCH ĐÓNG GÓI

Hình 2: Timeline: An ongoing commitment to improving the patient experience.

Nguồn: https://www.humiraconnect.com/about

Quy cách đóng gói:

• Bút tiêm nạp liều săn dùng 1 lần (HUMIRA Pen): 80mg/0.8ml; 40mg/0.4ml; 40mg/0.4ml
• Ống tiêm thủy tinh nạp liều săn dùng 1 lần: 80mg/0.8ml; 40mg/0.8ml; 40mg/0.4ml; 20mg/0.4ml; 20mg/0.2ml; 10mg/0.2ml; 10mg/0.1ml

Dạng bào chế:

Dung dịch tiêm, dung dịch trong, không màu

BẢO QUẢN

Bảo quản thuốc ở nhiệt độ 2-8oC (trong tủ lạnh). Không được làm đông lạnh. Giữ nguyên bơm tiêm/bút tiêm trong hộp giấy, tránh ánh sáng [2]

CÁCH DÙNG

Tiêm dưới da [6]

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

• Không dùng cho BN mân cảm với HUMIRA hay bất kỳ thành phần nào của thuốc [2]
• Bệnh lao thể hoạt động và nhiêm trùng nặng như nhiêm khuẩn huyết, nhiêm trùng cơ hội [1]
• Suy tim mức độ vừa đến nặng (phân loại NYHA độ III,IV) [2]

WARNING/ THẬN TRỌNG

BOXED WARNING: Nhiêm trùng nặng và ung thư [5]

Nguy cơ nhiễm trùng

– Tăng nguy cơ nhiễm trùng nghiêm trọng dẫn đến hậu quả nhập viện hoặc tử vong, bao gồm bệnh lao, nhiễm trùng huyết do vi khuẩn, nhiễm nấm xâm lấn (eg. bệnh histoplasmosis), và các bệnh nhiễm trùng cơ hội khác khi điều trị bằng HUMIRA

– Ngừng HUMIRA nếu bệnh nhân bị nhiễm trùng nặng hoặc nhiễm khuẩn huyết trong quá trình điều trị.

– Xét nghiệm bệnh lao tiềm ẩn trước điều trị; nếu dương tính, hãy bắt đầu điều trị lao trước khi bắt đầu HUMIRA.

– Theo dõi tất cả bệnh nhân về triệu chứng lâm sàng bệnh lao trong quá trình điều trị, ngay cả khi ban đầu xét nghiệm lao tiềm ẩn là âm tính.

Ung thư

– Cân nhắc nguy cơ và lợi ích khi điều trị bằng các thuốc ức chế yếu tố TNF, bao gồm cả HUMIRA trước khi điều trị ở trên bệnh nhân được chẩn đoán khối u ác tính.

– Các trường hợp về ung thư lympho tế bào T gan lách đa đươc báo cáo trong giai đoạn hậu marketing. Đây là loại ung thư hiếm gặp tế bào lympho T, xảy ra trên bệnh nhân trẻ tuổi mắc bệnh viêm loét đại tràng hoặc bệnh Crohn được điều trị bằng các thuốc ức chế yếu tố TNF, bao gồm HUMIRA.

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 3: Cơ chế hoạt động của HUMIRA

Hình 4: Mốc thời gian phát triển của HUMIRA

Nguồn: https://www.biospace.com/article/biospace-feature-a-look-at-miracle-drug-humira-s-journey-to-proven-efficacy-/

Hình 5: Mốc thời gian phê duyệt các chỉ định của HUMIRA

Nguồn: https://payorsolutions.cvshealth.com/insights/supplemental-indications-add-uses-expand-market

TÀI LIỆU THAM KHẢO 

1. (MHRA) Cơ quan Quản lý Dược phẩm Anh (2014), “Cảnh báo về nguy cơ mắc bệnh lao khi sử dụng thuốc ức chế yếu tố hoại tử khối u (TNF-alpha)”.
2. Cục Quản lý Dược Việt Nam, Thông tin sản phẩm HUMIRA. 2019.
3. (EMA) European Medicines Agency (2019 (Updated)), “An overview of Humira and why it is authorised in the EU”,
4. EMC (2020), “SmPC of HUMIRA”.
5. FDA, HUMIRA label. 2020.
6. Micromedex, “Chuyên luận “Adalimumab””, Retrieved, from https:// www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian/CS/C041DA/ND_PR/evidencexpert/ND_P/evidencexpert/DUPLICATIONSHIELDSYNC/ECB614/ND_PG/evidencexpert/ND_B/evidencexpert/ND_AppProduct/evidencexpert/ND_T/evidencexpert/PFActionId/evidencexpert.DoIntegratedSearch?SearchTerm=HUMIRA&UserSearchTerm=HUMIRA&SearchFilter=filterNone&navitem=searchALL.