Artesunate – một thuốc thiết yếu trong điều trị sốt rét đường tiêm cho cả người lớn và trẻ em

By TS. Võ Đức Duy Giới thiệu, Lâm Sàng, Thuốc Artesunate, sốt rét

Nội dung bài viết

Tác giả: Trần Thị Quỳnh Hoa

Mentor: Võ Đức Duy, Ph.D.

Hình 1: Cấu trúc của artesunate

Artesunate là chất bán tổng hợp họ artemisinin (artemisinin là hợp chất tự nhiên họ sesquiterpene lactone chứa vòng peroxide, có thể được tìm thấy ở cây thanh hao hoa vàng artemisia annua). Artesunate được FDA công nhận từ tháng 5 năm 2020 sử dụng làm thuốc tiêm điều trị sốt rét nặng ở người lớn và trẻ em. Điều trị sốt rét nặng với artesunate tiêm tĩnh mạch thường được chỉ định sau một liệu trình điều trị sốt rét đường uống phù hợp.

Một số thuốc điều trị sốt rét nặng hiện nay

Artemether/lumefantrine (Coartem ®): (đường uống) thuốc kháng sốt rét tạm thời vì hoạt tính khởi phát nhanh.
Những lựa chọn đường uống khác: Atovaquone-proguanil (Malarone ®), quinine, or mefloquine. Mefloquine chỉ được lựa chọn khi không có những loại thuốc kháng sốt rét còn lại.
Clindamycin và tetracyclines (doxycycline) ( đường uống và tiêm TM): không được khuyến cáo vì kháng sốt rét chậm sau 24h và không hiệu quả nếu sử dụng đơn độc trong điều trị sốt rét nặng.

Theo khuyến cáo của WHO: phác đồ điều trị Artesunate gồm 3 liều IV artesunate ( tiêm tĩnh mạch) trong 1-2 phút, lặp lại sau mỗi 12h (0,12 và 24h). Liều dùng khuyến cáo cho tiêm TM là: 2.4mg/kg/liều và có thể tiếp tục hàng ngày trong vòng 7 ngày ( nếu cần). cần lấy máu bệnh nhân xét nghiệm mỗi 12h, 24h cho đến khi báo cáo kết quả âm tính (0% ấu trùng).

Sau khi hoàn thành liệu trình với IV artesunate và mật độ ấu trùng vô tính ≤1% (đánh giá trên máu bệnh phẩm thu được 4h sau liều Artesunate cuối) và bệnh nhân có thể dùng thuốc đường uống được. Phác đồ tiếp theo gồm artemether-lumefantrine (Coartem™) (được khuyến cáo hơn), atovaquone/proguanil (Malarone™), quinine plus doxycycline or clindamycin, or mefloquine ( ít khuyến cáo do nguy cơ xảy ra các phản ứng có hại về thần kinh).

Sau liều thứ 3 IV Artesunate và mật độ ấu trùng >1% (đánh giá trên máu bệnh phẩm thu được 4h sau liều Artesunate cuối), điều trị IV Artesunate nên tiếp tục duy trì hàng ngày trong vòng tối đa 7 ngày. Và bệnh nhân cần được chỉ định phác đồ tiếp theo sau IV Artesunate ngay sau khi mật độ ấu trùng vô tính ≤1% và bệnh nhân có khả năng dùng thuốc đường uống.

Bệnh nhân có mật độ ấu trùng vô tính ≤1% nhưng không có khả năng dùng thuốc đường uống sau 3 liều IV Artesunate vẫn có thể tiếp tục IV Artesunate cùng một liều, hàng ngày trong 6 ngày nữa cho đến khi bệnh nhân có thể dùng thuốc đường uống.

Khi bệnh nhân dùng thuốc đường uống, cần cân nhắc đặt ống mũi xoang và sử dụng thuốc chống nôn để tạo điều kiện cho liệu pháp điều trị đường uống.

IV Artesunate an toàn đối với trẻ sơ sinh, trẻ nhỏ và phụ nữ có thai trong thai kì thứ 2 và thứ 3

Thông qua chương tình Truy Cập Mở Rộng của FDA, cho phép CDC (Trung tâm kiểm soát và ngăn ngừa dịch bệnh Mỹ), IV Artesunate được chỉ định cho bệnh nhân Mỹ sốt rét nặng; bệnh nhân sốt rét thể không phức tạp và không thể dùng thuốc đường uống. Độ an toàn và hiệu quả của IV Artesunate trong điều trị sốt rét nặng được đánh giá lần đầu trong một thử nghiệm ngẫu nhiên được kiểm soát tại Châu Á (Trial 1) và một thử nghiệm bổ trợ ngẫu nhiêm được kiểm soát và công bố tại châu Phi (Trial 2). Thử nghiệm 1 (Trial 1) bao gồm 1461 bệnh nhân được chỉ định IV Artesunate hoặc thuốc đối chứng quinine và 202 bệnh nhi dưới 15 tuổi được thực hiện ở 10 địa điểm tại Myanmar, Bangladesh, India và Indonesia. Thủ nghiệm 2 (Trial 2) được thực hiện năm 2005-2010 ở 9 nước châu Phi bao gồm 5.425 bệnh nhi ngẫu nhiên dưới 15 tuổi mắc sốt rét nặng được chỉ định artesunate hoặc quinine. Trong cả 2 thử nghiệm , tỷ lệ tử vong của bệnh nhân được điều trị bằng IV artesunate thấp hơn đáng kể so với nhóm chứng được điều trị bằng quinine. Ngoài ra còn một thử nghiệm nhỏ hơn (Trial 3) được thực hiện ở Gabon và Malawi năm 2007-2008.

Dược lực học

Artesunate là một dẫn xuất bán tổng hợp, tan được trong nước của sesquiterpine lactone artemisinin với hoạt tính kháng sốt rét, kháng sán máng, kháng vi-rút,.. Sự thủy phân của cầu endoperoxide hoạt động của artesunate giải phóng gốc heme tự do trong tế bào hồng cầu bị nhiễm kí sinh trùng sốt rét, những gốc oxy tự do và gốc trung tâm carbon được chứng minh là phá hủy và diệt kí sinh trùng. Thêm vào đó, nghiên cứu intro cũng mô tả rằng những nhân tố này cũng kích hoạt quá trình phá hủy DNA phụ thuộc vào liều. (Artesunate is a water-soluble, semi-synthetic derivative of the sesquiterpine lactone artemisinin with anti-malarial, anti-schistosomiasis, antiviral, and potential anti-neoplastic activities. Upon hydrolysis of artesunate’s active endoperoxide bridge moiety by liberated heme in parasite-infected red blood cells, reactive oxygen species and carbon-centered radicals form, which have been shown to damage and kill parasitic organisms. Additionally, in vitro studies demonstrate that this agent induces DNA breakage in a dose-dependent manner. )Artesunate cũng được chứng minh có khả năng kích thích biệt hóa tế hóa, ngăn chu kì tế bào trong pha G1 và G2/M, ức chế sự phân chia tế bào và kích hoạt sự chết tế bào thông qua con đường tín hiệu ty thể và caspase.

Cơ chế hoạt động

Artesunate được chuyển hóa thành DHA (dihydroartemisinin) hoạt hóa. Cầu endoperoxide của DHA phản ứng với heme trong tế bào hồng cầu bị nhiễm kí sinh trùng sốt rét, giải phóng gốc tự do ức chế tổng hợp protein và acid nucleic của ấu trùng Plasmodium trong suốt chu kì của hồng cầu dẫn đến ức chế chức năng bình thường của ấu trùng Plasmodium.

Các phản ứng với gốc tự do này cũng có thể dẫn đến sự alkyl hóa của protein ấu trùng ví dụ như calcium adenosine triphosphatase và EXP1, một glutathione S-transferase và làm tổn hại chức năng proteasome của kí sinh trùng, với sự ubiquin hóa protein là phản ứng quan trọng dẫn đến sự chết tế bào kí sinh trùng, thường qua con đường stress lưới nội chất không được giải quyết (unresolved ER stress).

Hình 2: Cơ chế diệt kí sinh trùng P.falciparum trung gian bởi DHA. ART* (được hoạt hóa) khởi động quá trình tấn công đa điểm trên trạng thái cân bằng nội môi protein bằng cách phá hủy và tháo xoắn (unfold) proteins, ngăn quá trình gấp khúc protein mới tổng hợp và ức chế proteasome ( độc tính được chỉ ra bằng thanh chỉ màu đỏ). Sự hoạt hóa phản ứng stress lưới nội chất (ER stress response) làm suy yếu sự dịch mã. Sự hoạt hóa kéo dài của phản ứng stress lưới nội chất và sự tích lũy chuỗi protein bị ubiquitin hóa độc tính (S) dẫn đến sự chết tế bào. Những chất ức chế proteasome khác cũng gây ra sự tích lũy chuỗi protein bị ubiquitin hóa và diệt kí sinh trùng: Epoxomicin (Epo), b-AP15, và RA190. Sự ức chế bộ máy ubiquin E1/E2/E3 (C1 hoặc MLN4924) hoặc ức chế tổng hợp protein (cycloheximide. CHX), ngăn ngừa sự tích lũy chuỗi protein bị ubiquitin hóa và cho phép tế bào sống sót ( sự cứu được chỉ ra bởi thanh chỉ màu xanh lá). Trong kí sinh trùng kháng ART, sự xuất hiện khiếm khuyết của các protein cho sự polyubiquitin có thể cho phép tế bào sống sót.

Chuyển hóa

Artesunate nhanh chóng chuyển hóa thành dihydroartemisinin (DHA) nhờ esterase huyết tương. DHA được glucuronidate bởi các enzyme UGT1A9 và UGT2B7 thành DHA-glucuronide, DHA-glucuronide có thể trải qua một con đường chuyển hóa thiểu số thành một dẫn xuất furano acetate của DHA-glucuronide.

Hình 3: Chuyển hóa chất của artesunate

Hấp thu

Nồng độ đỉnh trong huyết tương của artesunate là 3.3 ug/mL trong khi nồng độ đỉnh của DHA được hoạt hóa là 3.1 ug/mL. Diện tích dưới đường cong (AUC) là 0.7 ug*h/mL trong khi AUC của DHA là 3.5 ug*h/mL ( phần này em dịch y trên drugbank, em không hiểu ý anh bôi vàng là gì ạ). Sau tiêm tĩnh mạch artesunate, DHA có Tmax=0.5-15 phút ở người lớn và 21-64 phút ở bệnh nhi. Tiêm bắp Artesunate tiêm bắp có T max là 8-12 phút. Trẻ em ít hơn 6 tháng thuổi có AUC cao hơn bởi vì con đường chuyển hóa UGT chưa phát triển.

Khả năng hấp thu của artesunate

Phân phối

Thể tích phân phối của Artesunate là 68.5L trong khi thể tích phân phối của DHA là 59.7L

Artesunate và DHA gắn với xấp xỉ 93% protein huyết tương. Artesunate có thể gắn với albumin huyết tương.

Thải trừ

Con đường thải trừ chính ở người hiện chưa rõ, ở chuột, 56.1% liều artesunate được thải trừ qua nước tiểu và 38.5% được thải trừ qua phân. Thời gian bán thải của artesunate là 0.3 h ( trong khoảng 0.1-1.8 h). Thời gian bán thải của artesunate là 0.3 h ( trong khoảng 0.1-1.8 h) so với thời gian bán thải của DHA là 1.3 h ( trong khoảng 0.9-2.9h).

Tác dụng phụ:

Trường hợp hiếm gặp: gây thiếu máu tan máu sau dùng artemisin được ghi nhận trong các báo cáo được công bố sau khi điều trị sốt rét nặng bằng IV artesunate. Những người với mật độ kí sinh trùng cao hơn dường như có khả năng bị thiếu máu tan máu chậm hơn sau khi điều trị bằng artesunate. Bệnh nhân được điều trị sốt rét nặng bằng IV Artesunate nên được theo dõi hàng tuần trong vòng 4 tuần sau điều trị để tìm bằng chứng thiếu máu tan máu. Lượng giá tại phòng thí nghiệm hàng tuần về hemoglobin, đếm số lượng hồng cầu lưới, haptoglobin, lactate dehydrogenase (LDH) và bilirubin tổng. tùy thuộc vào tình trạng tan máu mà bệnh nhân sẽ được chỉ định truyền máu nếu cần.
Phản ứng có hại phổ biến nhất là suy thận cần lọc máu, vàng da, huyết sắc tố niệu
Ngoài ra còn có nhịp tim chậm, dị ứng, chóng mặt, mật độc tế bào bạch cầu thấp.