Điều trị ung thư bạch cầu mãn tính dòng tế bào lympho

Biên dịch: Đặng Thị Trâm

Mentor: TS. Võ Đức Duy

Tổng quan

Ung thư bạch cầu mãn tính dòng tế bào lympho (Chronic lymphocytic leukemia – CLL) đặc trưng bởi sự tăng sinh quá mức của các tế bào B CD5+ đơn dòng, trưởng thành trong máu ngoại vi, tủy xương và cơ quan bạch huyết thứ cấp và thường được chẩn đoán sau khi phát hiện thấy có sự tăng các tế bào lympho một cách đột ngột (>5000 tế bào lympho/mm³). Các yếu tố ảnh hưởng đến căn bệnh này bao gồm cả di truyền (do gen) lẫn môi trường. Ung thư bạch cầu mãn tính dòng tế bào lympho được chia làm 3 giai đoạn: Sớm, trung gian và muộn. CLL là bệnh ung thư máu phổ biến nhất ở người trên 19 tuổi, chiếm 37% trường hợp mắc ung thư máu. Trong năm 2020, ước tính có  21,040 người thuộc mọi lứa tuổi (12,930 nam và 8,110 nữ) ở Mỹ được chẩn đoán mắc CLL.  CLL phổ biến hơn ở người lớn tuổi, ít gặp ở người trẻ hơn 40 tuổi và rất hiếm gặp ở trẻ em. Độ tuổi trung bình được chẩn đoán mắc CLL là vào khoảng 70 tuổi. Ước tính 4,060 ca tử vong (2,330 nam và 1,730 nữ) xảy ra trong năm nay. Số lượng người chết do căn bệnh này đã giảm 3% mỗi năm trong giai đoạn 2008 – 2017. Tỷ lệ sống của những người mắc CLL thay đổi theo giai đoạn của bệnh.Tỷ lệ sống 5 năm (phần trăm số người còn sống ít nhất 5 năm sau khi phát hiện ung thư) ở những bệnh nhân mắc CLL từ độ tuổi 20 trở lên là 85%.

Hình 1: Các tế bào CLL tăng sinh trong vi môi trường hạch bạch huyết (Burger et al. NEJM 2020).

Hình A, B, C: Hình ảnh các hạch bạch huyết có tế bào CLL với độ phóng đại tăng dần (nhuộm hematoxylin và eosin). Các vùng tròn là các tế bào CLL hoạt hóa và tăng sinh, gọi là các nang giả (pseudofollices) hay trung tâm tăng sinh, được bao quanh bởi các vùng có màu tối hơn là các tế bào lympho không hoạt động.

Hình D: Nhuộm Ki-67 làm nổi bật các tế bào CLL đang tăng sinh (màu nâu) trong các trung tâm tăng sinh.

Vùng khởi đầu tăng sinh tế bào CLL là cơ quan bạch huyết thứ cấp. Trong hạch bạch huyết, tế bào CLL tăng sinh tạo thành dạng giống như các nang tế bào B (nang giả – pseudofollicle). Ở trung tâm tăng sinh, các tế bào CLL tương tác với nhau và với đại thực bào đơn nhân (nurselike cell) thông qua thụ thể tế bào B và tương tác với các tế bào T thông qua cầu nối CD40, làm hoạt hóa các tế bào CLL. Cơ chế chính xác của sự hoạt hóa thụ thể tế bào B trong ung thư bạch cầu mãn tính dòng tế bào lympho vẫn chưa được xác định rõ.

Hình 2: Tín hiệu thụ thể tế bào B (BCR) trong sự tăng sinh của các tế bào CLL (Burger et al. NEJM 2020).

Hình A: Tương tác giữa các tế bào CLL và vi môi trường mô, như đại thực bào (nurse-like cell), tế bào T và tế bào mô đệm dẫn đến sự hoạt hóa và tăng sinh tế bào CLL.

Hình B: Tín hiệu BCR ở các tế bào CLL được hoạt hóa trong các cơ quan bạch huyết thứ cấp bởi các kháng nguyên hòa tan hoặc bề mặt. Tương tác giữa các phân tử BCR (góc trên bên phải) tạo ra tín hiệu BCR, từ đó tạo ra tín hiệu thông qua tyrosine kinase ở lách (SYK), Bruton’s tyrosine kinase (BTK) và phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K). Để phản ứng với tín hiệu BCR, các tế bào CLL tiết ra CCL3 và CCL4, thu hút các tế bào T tương tác. Tế bào T lại thúc đẩy sự tăng sinh tế bào CLL thông qua tương tác CD40 – CD40.

Hình C: Các tế bào CLL thể hiện mức độ cao của protein BCL2, khu trú ở màng ngoài của ty thể. BCL2 được nhắm mục tiêu bởi chất đối kháng BCL2, venetoclax, dẫn đến apoptosis tế bào CLL.

Một liệu pháp điều trị CLL là sử dụng chất ức chế kinase (kinase inhibitor) (kinase xúc tác cho việc chuyển các nhóm phosphate từ các phân tử năng lượng cao đến các phân tử đích cụ thể qua quá trình phosphoryl hóa, là enzyme quan trọng trong truyền tín hiệu tế bào): BTK (Bruton’s tyrosine kinase), PI3K (isoform-selective phosphatidylinositol 3-kinase) nhắm mục tiêu vào thụ thể tế bào B nhằm ngăn cản tín hiệu của thụ thể tế bào này giữa các tế bào CLL và vi môi trường mô. Trong đó, sử dụng BTK được xem là liệu pháp điều trị đích thành công nhất. Một liệu pháp khác là nhắm mục tiêu đến các phân tử BCL2 biểu hiện mạnh ở tế bào CLL.

Các phương pháp điều trị

1. Hóa trị Đây là liệu pháp tiêu chuẩn trước đây, với việc sử dụng alkylating agents (chlorambucil, cyclophosphamide và bendamustine), nucleoside analogues (fludarabine, pentostatin và cladribine) và glucocorticoids. Đối với người trẻ, thường sử dụng kết hợp fludarabine, cyclophosphamide và rituximab (FCR), các bệnh nhân lớn tuổi được điều trị bằng bendamustine kết hợp với rituximab (BR) và chlorambucil với kháng thể anti-CD20 được sử dụng đối với các bệnh nhân lớn tuổi có các bệnh nền. Tuy nhiên, trong một loạt các thử nghiệm ngẫu nhiên, việc sử dụng các hợp chất mới (chất ức chế kinase và venetoclax) đã cho thấy khả năng sống cao hơn, dẫn đến sự giảm sử dụng biện pháp điều trị này.
2. Chất ức chế kinase

Trong điều trị ung thư bạch cầu mãn tính dòng tế bào lympho, các chất ức chế kinase nhắm vào thụ thể tế bào B (SYK, BTK, PI3K) được sử dụng ở dạng hợp chất uống. Các thử nghiệm lâm sàng sớm cho thấy kiểu đặc hiệu trong đáp ứng với chất ức chế kinase: Các bệnh nhân ung thư bạch cầu mãn tính dòng tế bào lympho có tỉ lệ đáp ứng cao nhất và thuyên giảm bền vững nhất so với bệnh nhân ung thư tế bào B khác. Chất ức chế kinase huy động các tế bào CLL di chuyển từ mô đến máu ngoại vi. Các chất này cũng không hiệu quả tốt đối với các bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ cao.

Chất ức chế BTK

Ibrutinib là thuốc đứng đầu danh sách các chất ức chế BTK. Thử nghiệm đầu tiên của ibrutinib với các bệnh nhân tái phát hay kháng điều trị CLL và một nhóm nhỏ các bệnh nhân chưa được điều trị trước đây cho thấy tỉ lệ đáp ứng cao trong đa số trường hợp, và rất bền vững ở các bệnh nhân chưa được điều trị trước đó. Các tác dụng phụ thường gặp là tiêu chảy, đau cơ, đau khớp và bầm tím. Hiệu quả và tính an toàn của ibrutinib đã được xác định ở thử nghiệm RESONATE-2, cho thấy tỉ lệ sống không tiến triển (70% là 5 năm) và sống thêm toàn bộ (overall survival) là đáng kể khi so sánh với chlorambucil. Thử nghiệm iLLUMINATE, so sánh ibrutinib kết hợp với obinutuzumab và chlorambucil kết hợp với obinutuzumab, đã cho thấy sự cải thiện thời gian sống không tiến triển đáng kể ở nhóm ibrutinib. Cuối cùng, thử nghiệm National Clinical Trials Network E1912 đã cho thấy hiệu quả kéo dài thời gian sống không tiến triển (70% là 5 năm) và sống toàn bộ của ibrutinib kết hợp với rituximab khi so sánh với sử dụng FCR.

Acalabrutinib có tính chọn lọc BTK cao hơn so với ibrutinib. Thử nghiệm pha 1-2 cho thấy tỉ lệ đáp ứng cao trong các bệnh nhân tái phát hay kháng điều trị CLL. Tác dụng phụ của thuốc này là gây đau đầu, tiêu chảy, nhiễm trùng đường hô hấp trên, mệt mỏi, nôn, đau khớp, huyết áp tăng và rung tâm nhĩ, tương tự như ở ibrutinib (ngoại trừ đau đầu liên quan tới acalabrutinib) nhưng ở mức độ ít thường xuyên hơn. Acalabrutinib được FDA chấp thuận cho điều trị CLL thông qua hai thử nghiệm ngẫu nhiên. Thử nghiệm ELEVATE-TN cho thấy hiệu quả kéo dài thời gian sống không tiến triển khi sử dụng acalabrutinib kết hợp hoặc không kết hợp obinutuzumab so với sử dụng obinutuzumab kết hợp chlorambucil. Tỉ lệ sống không tiến triển ước tính sau 24 tháng là 93% khi sử dụng acalabrutinib kết hợp obinutuzumab, 87% khi sử dụng acalabrutinib riêng lẻ, 47% khi sử dụng obinutuzumab kết hợp chlorambucil. Vì tài liệu không nói rõ thời gian nên em bổ sung đoạn này. Thử nghiệm ASCEND cho thấy hiệu quả tương tự ở acabrutinib khi so sánh với idelalisib kết hợp rituximab hoặc BR. Một số nghiên cứu ngẫu nhiên cho thấy có sự gia tăng rung nhĩ ở các bệnh nhân điều trị bằng ibrutinib, đa số các bệnh nhân này được kiểm soát y tế, bao gồm liệu pháp thuốc chống đông, và không cần ngưng ibrutinib vĩnh viễn. Một số báo cáo là về rung thất và đột tử do các nguyên nhân tim mạch ở các bệnh nhân điều trị bằng ibrutinib. Trong các trường hợp này, venetoclax có thể được xem là giải pháp thay thế.

Nhiễm nấm, đặc biệt là aspergillus là một vấn đề khác cần quan tâm khi điều trị với ibrutinib, dự phòng để chống nấm (antifungal prophylaxis) được quan tâm đối với các bệnh nhân có nguy cơ cao, đặc biệt là trong tháng đầu điều trị.

Zanubrutinib cũng cho thấy tính chọn lọc BTK cao hơn ibrutinib. Các thử nghiệm pha 1-2 của thuốc này trong điều trị CLL đang được tiến hành.

Các bệnh nhân mắc CLL còn tăng nguy cơ mắc biến chứng chảy máu, và điều trị với chất ức chế BTK làm gia tăng tần suất chảy máu mức độ nhẹ, đặc biệt là bầm tím. Điều trị với chất chống đông là liệu pháp khi có các dấu hiệu chảy máu.

Các chất ức chế PI3K

Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên pha 3, idelalisib kết hợp rituximab gia tăng đáng kể tỉ lệ sống không tiến triển (93% là 24 tuần) và sống toàn bộ, khi so sánh với giả dược kết hợp rituximab. Bởi vì các tác dụng phụ tự miễn (viêm gan, viêm ruột kết, viêm phổi), viêm nhiễm và hiệu quả kém hơn so với các chất ức chế BTK, idelalisib không phải là lựa chọn chất ức chế kinase đầu tiên cho điều trị CLL, nhưng vẫn là lựa chọn đáng giá cho các bệnh nhân không điều trị được bằng chất ức chế BTK do các tác dụng phụ.

Trong thử nghiệm DUO, khi so sánh với ofatumumab, duvelisib cho thấy kéo dài thời gian sống không tiến triển hơn (13.3 tháng so với 9.9 tháng) và tỉ lệ đáp ứng cao hơn cho các trường hợp tái phát hay kháng điều trị CLL.

Chất đối kháng BCL2

Venetoclax là chất ức chế BCL2 tiềm năng. Pha 1 thử nghiệm của venetoclax đối với các bệnh nhân tái phát hay kháng trị CLL cho thấy tỉ lệ đáp ứng cao và thời gian sống tiến triển trung bình là 25 tháng. Các tác dụng phụ là hội chứng tiêu khối u và giảm bạch cầu. Trong thử nghiệm pha 2, ibrutinib được kết hợp với venetoclax trong 24 tháng. Sau 12 tháng, 88% bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn, 61% có tồn lưu tối thiểu (minimal residual disease – MRD) không phát hiện được. Mức độ thuyên giảm ở các bệnh nhân tương ứng với thời gian đáp ứng điều trị. Các chất ức chế BTK vẫn thường được sử dụng trước khi venetoclax vượt qua các thử nghiệm lâm sàng.

Khả  năng kháng lại các hợp chất mới

Sự kháng sơ cấp các chất ức chế BTK là không phổ biến ở CLL. Sự kháng thứ cấp (chẳng hạn thất bại điều trị sau một đáp ứng ban đầu với một chất ức chế BTK) thường xảy ra sớm trong suốt năm đầu điều trị. Sự kháng chất ức chế BTK thường liên quan đến các đột biến BTK tại vùng liên kết ibrutinib (C481S), kích hoạt đột biến ở PLCG2, hoặc cả hai. Ngoải ra, del(8p) và các đột biến dẫn bổ sung cũng được mô tả trong CLL kháng ibrutinib.

Sự kháng venetoclax ít phổ biến hơn và thường liên quan đến đột biến BCL2 (G101V), BTG1, CDKN2A hay CDKN2B và sự biểu hiện quá mức protein BCL-XL và MCL1.

Mặc dù kháng thuốc thường là do sự thất bại của điều trị venetoclax ở bệnh nhân tái phát CLL, điều trị ban đầu với ibrutinib thất bại phần nhiều là do các tác dụng phụ gây độc.

3. Liệu pháp tế bào

Mặc dù việc sử dụng chất ức chế BTK và venetoclax cải thiện khả năng sống đáng kể, các bệnh nhân CLL nguy cơ cao thường gặp hiện tượng kháng thuốc. Do đó, dị ghép tế bào gốc tạo máu nên được xem xét ở các bệnh nhân trẻ tuổi với nguy cơ cao, với sự phối hợp các hợp chất mới như ibrutinib, acalabrutinib và venetoclax.

Các quy trình lâm sàng sử dụng liệu pháp CD19 nhắm mục tiêu tế bào CAR T bị hạn chế bởi tỉ lệ đáp ứng thấp và kém thuyên giảm. Sự kết hợp liệu pháp này (với tỉ lệ tế bào CD4 và CD8 là 1:1) với ibrutinib ở các bệnh nhân CLL kháng ibrutinib cho thấy các kết quả khả quan.

Dị ghép tế bào gốc tạo máu cho thấy hiệu quả thuyên giảm và sống sót lâu dài ở gần một nửa các bệnh nhân CLL (41% là sống sót 6 năm) nên liệu pháp này vẫn là liệu pháp tế bào tiêu chuẩn hiện tại.

Kết luận

Dựa trên các nghiên cứu về tầm quan trọng của thụ thể tế bào B, vi môi trường CLL và các antiapoptotic protein đến cơ chế sinh học của CLL, đã có các nghiên cứu về thuốc nhắm mục tiêu đến các con đường bệnh học chủ chốt này.

Trong một thời gian ngắn, các chất ức chế BTK, PI3K và thuốc venetoclax trở thành các liệu pháp điều trị thay thế hoá trị do có nhiều ưu điểm hơn. Thách thức đối với sử dụng các thuốc mới này là giảm thời gian tiếp xúc thuốc và các nguy cơ tác dụng phụ hay kháng thuốc, cũng như chi phí điều trị. Do đó, sự phối hợp các liệu pháp sẽ tối ưu hóa tiềm năng sử dụng của thuốc đích trong điều trị CLL.

TLTK:

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra1908213#:~:text=Within%20a%20short%20time%2C%20the,are%2C%20however%2C%20mostly%20partial.

https://www.cancer.net/cancer-types/leukemia-chronic-lymphocytic-cll/statistics

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30262-2/fulltext

https://ashpublications.org/blood/article/130/12/1477/36485/Allogeneic-hematopoietic-cell-transplantation-for

Hình đại diện từ: https://www.cancerhealth.com/article/fda-approves-new-treatment-chronic-lymphocytic-leukemia

Bài viết thuộc chủ đề: Lâm sàng