Liệu pháp giảm nguy cơ tim mạch cho bệnh nhân tiểu đường tuýp 2
Hiệp hội tim Hoa Kỳ (American College of Cardiology) vừa đưa ra 1 hướng dẫn hết sức chi tiết (được xem xét và xác nhận của Hiệp hội tiểu đường Hoa Kỳ) về các thuốc giảm nguy cơ tim mạch cho bệnh nhân ĐTĐ type 2. Hướng dẫn tập trung vào 2 nhóm thuốc hot hiện nay là ức chế kênh SGLT2 (Canagliflozin, Dapagliflozin, và Empagliflozin) và thuốc chủ vận thụ thể GLP-1 (Semaglutide, Lixisenatide, Liraglutide, Exenatide, và Dulaglutide). Hướng dẫn này cũng nói thêm về cơ chế của các thuốc trên, và các lưu ý khi sử dụng.
3 sơ đồ liên quan: các bước tiếp cận và đưa ra quyết định điều trị, lựa chọn thuốc ức chế SGLT2i và lựa chọn thuốc chủ vân GLP-1
a. Bệnh tim mạch do xơ vữa được định nghĩa: có tiền sử hội chứng mạch vành cấp hoặc nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực ổn định hoặc không ổn định, bệnh mạch vành có hoặc chưa từng can thiêp tái thông mạch, các trường hợp tái thông động mạch khác, đột quỵ, bệnh động mạch ngoại vi mà nguyên nhân được cho là do xơ vữa. b. Bệnh thận do đái tháo đường được chẩn đoán khi có giảm eGRR, albumin niệu hoặc cả hai dấu hiệu trên. c. Cân nhắc thuốc ức chế kênh SGLT2 trên bệnh nhân đã được xác định có bệnh tim mạch do xơ vữa, suy tim, bệnh thận do đái tháo đường hoặc có nguy cơ cao gặp bệnh tim mạch do xơ vữa. Cân nhắc thuốc chủ vận GLP-1 trên bệnh nhân đã được xác định có bệnh tim mạch do xơ vữa hoặc có nguy cơ cao gặp bệnh tim mạch do xơ vữa. d. Bệnh nhân có nguy cơ cao gặp bệnh tim mạch do xơ vữa gồm những bệnh nhân có tổn thương cơ quan như phì đại tâm thất, hoặc tổn thương võng mạc, hoặc có chủ thời nhiều yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch (như tuổi cao, hút thuốc, tăng huyết áp, rối loạn mỡ máu, béo phì). e. Tất cả bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sàng liên quan đều swe dụng metformin là thuốc hạ đường huyết khởi đầu.
a. Bệnh tim mạch do xơ vữa được định nghĩa: có tiền sử hội chứng mạch vành cấp hoặc nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực ổn định hoặc không ổn định, bệnh mạch vành có hoặc chưa từng can thiêp tái thông mạch, các trường hợp tái thông động mạch khác, đột quỵ, bệnh động mạch ngoại vi mà nguyên nhân được cho là do xơ vữa. b. Bệnh thận do đái tháo đường được chẩn đoán khi có giảm eGRR, albumin niệu hoặc cả hai dấu hiệu trên. c. Bệnh nhân có nguy cơ cao gặp bệnh tim mạch do xơ vữa gồm những bệnh nhân có tổn thương cơ quan như phì đại tâm thất, hoặc tổn thương võng mạc, hoặc có chủ thời nhiều yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch (như tuổi cao, hút thuốc, tăng huyết áp, rối loạn mỡ máu, béo phì). d. Tất cả bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sàng liên quan đều sử dụng metformin là thuốc hạ đường huyết khởi đầu. . e. Có thể thêm thuốc chủ vận GLP-1 trên những bệnh nhân phù hợp (xem Mục 5.3.3).
a. Bệnh tim mạch do xơ vữa được định nghĩa: có tiền sử hội chứng mạch vành cấp hoặc nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực ổn định hoặc không ổn định, bệnh mạch vành có hoặc chưa từng can thiêp tái thông mạch, các trường hợp tái thông động mạch khác, đột quỵ, bệnh động mạch ngoại vi mà nguyên nhân được cho là do xơ vữa. b. Bệnh nhân có nguy cơ cao gặp bệnh tim mạch do xơ vữa gồm những bệnh nhân có tổn thương cơ quan như phì đại tâm thất, hoặc tổn thương võng mạc, hoặc có chủ thời nhiều yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch (như tuổi cao, hút thuốc, tăng huyết áp, rối loạn mỡ máu, béo phì). c. Tất cả bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sàng liên quan đều sử dụng metformin là thuốc hạ đường huyết khởi đầu. . d. Có thể thêm thuốc ức chế kênh SGLT2 trên những bệnh nhân phù hợp (xem Mục 5.3.3).
Bảng 1. Tóm tắt các thử nghiệm lâm sàng về các kết cục trên tim mạch và thận của thuốc ức chế SGLT2
| EMPA-REG OUTCOME | CANVAS/CANVAS-R | DECLARE-TIMI 58 | CREDENCE | DAPA-HF* | |
| Cỡ mẫu | 7020 | 10142 | 17160 | 4401 | 4744 |
| Hoạt chất | Empagliflozin | Canagliflozin | Dapagliflozin | Canagliflozin | Dapagliflozin |
| Liều | 10 hoặc 25 mg/ngày (Uống) | 100 hoặc 300 mg/ngày (Uống) | 10 mg/ngày (Uống) | 100 mg/ngày (Uống) | 10 mg/ngày (Uống) |
| Trung vị thời gian theo dõi (năm) | 3.1 | 2.4 | 4.2 | 2.6 | 1.5 |
| HbA1C trung bình (%) | 8.1 | 8.2 | 8.3 | 8.3 | * |
| Thời gian mắc ĐTĐ trung bình (năm) | Không có thông tin† | 13.5 | 11.0 | 15.8 | * |
| Có sử dụng statin (%) | 77 | 75 | 75 | 69 | Không có thông tin |
| Tỉ lệ hiện mắc bệnh tim mạch/suy tim (%) | 99 | 72 | 41 | 50 | Chưa được báo cáo |
| Tỉ lệ hiện mắc suy tim (%) | 10 | 14 | 10 | 15 | 100* |
| Biến cố tim mạch bất lợi (MACE) [HR (95% CI)] ‡ | 0.86 (0.74–0.99) | 0.86 (0.75–0.97) | 0.93 (0.84–1.03) | 0.80 (0.67–0.95) | Chưa được báo cáo |
| Nhập viện do suy tim hoặc tử vong do bệnh tim mạch [HR (95% CI)] § | 0.66 (0.55–0.79) | 0.78 (0.67–0.91) | 0.83 (0.73–0.95) | 0.69 (0.57–0.83) | 0.75 (0.65–0.85) |
| Tử vong do bệnh tim mạch [HR (95% CI)] | 0.62 (0.49–0.77) | 0.87 (0.72–1.06) | 0.98 (0.82–1.17) | 0.78 (0.61–1.00) | 0.82 (0.69–0.98) |
| Nhồi máu cơ tim có hoặc không có tử vong [HR (95% CI)] | 0.87 (0.70–1.09) | 0.89 (0.73–1.09) | 0.89 (0.77–1.01) | Chưa được báo cáo | Chưa được báo cáo |
| Đột quỵ có hoặc không có tử vong [HR (95% CI)] | 1.18 (0.89–1.56) | 0.87 (0.69–1.09) | 1.01 (0.84–1.21) | Chưa được báo cáo | Chưa được báo cáo |
| Tử vong do mọi nguyên nhân [HR (95% CI)] | 0.68 (0.57–0.82) | 0.87 (0.74–1.01) | 0.93 (0.82–1.04) | 0.83 (0.68–1.02) | 0.83 (0.71–0.97) |
| Nhập viện do suy tim [HR (95% CI)] | 0.65 (0.50–0.85) | 0.67 (0.52–0.87) | 0.73 (0.61–0.88) | 0.61 (0.47–0.80) | 0.70 (0.59–0.83) |
| Kết cục lâm sàng gộp trên thận [HR (95% CI)] k | 0.54 (0.40–0.75) | 0.60 (0.47–0.77) | 0.53 (0.43–0.66) | 0.70 (0.59–0.82) | 0.71 (0.44–1.16) |
* 58.2% người bệnh tham gia vào thử nghiệm DAPA-HF không mắc ĐTĐ. Tất cả người bệnh trong thử nghiệm này đều mắc suy tim giảm phân suất tống máu.
† Thử nghiệm EMPA-REG OUTCOME không đề cập đến thời gian mắc ĐTĐ trung bình. Tuy nhiên, 57% người bệnh đều mắc ĐTĐ trên 10 năm.
‡ Đây là (i) tiêu chí lâm sàng chính trong thử nghiệm CANVAS và EMPA-REG OUTCOME; (ii) tiêu chí lâm sàng chính kép trong thử nghiệm DECLARE-TIMI 58; (iii) tiêu chí lâm sàng phụ trong thử nghiệm CREDENCE. Đây là biến cố gộp của (i) nhồi máu cơ tim không có tử vong, (ii) đột quỵ không có tử vong và (iii) tử vong do bệnh tim mạch. Empagliflozin ưu thế hơn giả dược về tiêu chí lâm sàng chính với p-value 0.04, Canagliflozin ưu thế hơn giả dược về tiêu chí lâm sàng chính với p-value 0.02. Các giá trị p-value trong các phép so sánh khác được báo cáo trong thử nghiệm EMPA-REG OUTCOME chính nhưng chưa được công bố trong thử nghiệm CANVAS/CANVAS-R. Thử nghiệm DECLARE-TIMI 58 có tiêu chính lâm sàng chính kép gồm MACE và nhập viện do suy tim hoặc tử vong do bệnh tim mạch. MACE không được đánh giá trong thử nghiệm DAPA-HF (thử nghiệm đánh giá kết cục của suy tim).
- Nhập viện do suy tim hoặc tử vong do bệnh tim mạch là tiêu chí lâm sàng chính kép trong thử nghiệm DECLARE-TIMI 58. Ở thử nghiệm EMPA-REG OUTCOME, tiêu chí này đã loại đi các biến cố đột quỵ gây tử vong. Tiêu chí lâm sàng chính trong thử nghiệm DAPA-HF là suy tim tiến triển (cấp cứu/nhập viện khẩn cấp do suy tim) hoặc tử vong do bệnh tim mạch. Dapagliflozin (10mg/ngày) có liên quan đến việc làm giảm 26% tiêu chí lâm sàng chính (HR: 0.74; 95% CI: 0.65 to 0.85).
k Một kết cục trên thận được báo cáo trong một bài phân tích gộp gần đây là kết cục tổng hợp của (i) tăng gấp đôi creatinine huyết thanh hoặc eGFR giảm 40% kéo dài, (ii) bệnh thận giai đoạn cuối hoặc tử vong do nguyên nhân liên quan đến thận. Tiêu chí gộp trên thận trong thử nghiệm DAPA-HF được định nghĩa là tình trạng eGFR giảm ≥50% kéo dài, bệnh thận giai đoạn cuối, ghép thận, tử vong do bệnh thận và tử vong do mọi nguyên nhân.
Từ viết tắt:
CANVAS/CANVAS-R: Nghiên cứu đánh giá tác động trên tim mạch của Canagliflozin/Nghiên cứu đánh giá tác động của Canagliflozin trên các kết cục trên thận ở người trưởng thành mắc ĐTĐ tuýp 2.
CREDENCE: Đánh giá tác động của Canagliflozin trên các kết cục trên thận và trên tim mạch ở người bệnh mắc bệnh thần kinh ĐTĐ.
DAPA-HF: Nghiên cứu đánh giá tác động của Dapagliflozin đối với tỉ lệ mới mắc (incidence) suy tim tiến triển hoặc tử vong do bệnh tim mạch ở những người bệnh mắc suy tim mạn tính.
DECLARE-TIMI 58: Thử nghiệm đa trung tâm đánh giá tác động của Dapagliflozin đối với tỉ lệ mới mắc (incidence) các biến cố tim mạch – Thuốc tiêu sợi huyết trong trường hợp nhồi máu cơ tim 58.
EMPA-REG OUTCOME: (Empagliflozin) Thử nghiệm đánh giá biến cố tim mạch ở người bệnh ĐTĐ tuýp 2.
Bảng 2. Liều, chỉ định, chỉnh liều, chống chỉ định, thận trọng, các tác động có hại của thuốc ức chế SGLT2 và lợi ích trên tim mạch
| Canagliflozin | Dapagliflozin | Empagliflozin | |
| Liều khuyến cáo để đem lại lợi ích tim mạch* | 100mg/ngày (Uống) | 10mg/ngày (Uống) | 10mg/ngày (Uống) |
| Chỉ định | -Cải thiện kiểm soát đường huyết ở người trưởng thành mắc ĐTĐ tuýp 2 như một biện pháp bổ trợ thêm bên cạnh chế độ ăn và tập luyện.
-Giảm nguy cơ mắc nhồi máu cơ tim, đột quỵ hoặc tử vong do bệnh tim mạch ở người trưởng thành mắc ĐTĐ tuýp 2 và bệnh tim mạch -Giảm nguy cơ mắc bệnh thận giai đoạn cuối, tăng gấp đôi creatinine huyết thanh, tử vong do bệnh tim mạch và nhập viện do suy tim ở người bệnh mắc ĐTĐ tuýp 2 và bệnh thần kinh ĐTĐ có albumin niệu |
-Cải thiện kiểm soát đường huyết ở người trưởng thành mắc ĐTĐ tuýp 2 như một biện pháp bổ trợ thêm bên cạnh chế độ ăn và tập luyện.
-Giảm nguy cơ nhập viện do suy tim ở người trưởng thành mắc ĐTĐ tuýp 2 có kèm bệnh tim mạch hoặc có nhiều yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch -Giảm nguy cơ tử vong do bệnh tim mạch và nhập viện do suy tim ở người trưởng thành mắc suy tim giảm phân suất tống máu
|
-Cải thiện kiểm soát đường huyết ở người trưởng thành mắc ĐTĐ tuýp 2 như một biện pháp bổ trợ thêm bên cạnh chế độ ăn và tập luyện
-Giảm nguy cơ tử vong do bệnh tim mạch ở người trưởng thành mắc ĐTĐ tuýp 2 và có kèm bệnh tim mạch |
| Chỉnh liều | -eGFR 30 đến 59 ml/phút/1.73 m2: tối đa 100 mg/ngày
-eGFR <30 ml/phút/1.73 m2: không khuyến cáo chỉ định để kiểm soát đường huyết |
-eGFR <45 ml/phút/1.73 m2: không khuyến cáo chỉ định để kiểm soát đường huyết
-eGFR <30 ml/phút/1.73 m2: chống chỉ định |
-eGFR <45 ml/phút/1.73 m2: không khuyến cáo
|
| Chống chỉ định | -Tiền sử quá mẫn nghiêm trọng với thuốc
-Phụ nữ có thai hoặc cho con bú -Lọc máu -eGFR <30 ml/phút/1.73 m2 (dapagliflozin) -Bệnh thận giai đoạn cuối (dapagliflozin và empagliflozin) -Suy thận nặng (empagliflozin) |
||
| Thận trọng | -Ngưng thuốc ít nhất 3 ngày trước khi phẫu thuật (đã lên lịch) để phòng ngừa nhiễm toan ceton hậu phẫu
-Nếu HbA1C được kiểm soát tốt ở mức nền hoặc có tiền sử thường xuyên gặp các biến cố hạ đường huyết, nên cai hoặc ngưng thuốc nhóm sulfunylurea hoặc nhóm glinide và cân nhắc giảm khoảng 20% tổng liều insulin hằng ngày khi bắt đầu điều trị -Có thể góp phần làm giảm thể tích nội mạch; nên cân nhắc ngưng hoặc giảm liều thuốc lợi tiểu nếu có thể -Thận trọng ở những bệnh nhân đã đoạn chi, mắc bệnh thần kinh/mạch máu ngoại biên nặng hoặc đang có loét bàn chân ĐTĐ hoặc nhiễm trùng mô mềm -Có thể gia tăng nguy cơ gãy xương (canagliflozin) |
||
| Phản ứng có hại cần theo dõi | -Nhiễm nấm sinh dục
-Nhiễm trùng tiểu -Nhiễm toan ceton không kèm tăng đường huyết -Loét chi dưới hoặc nhiễm trùng mô mềm |
||
*Vì chưa có bằng chứng về tác động trên tim mạch và thận theo ứng với từng mức liều nên việc dùng thuốc ức chế SGLT2 để đem lại lợi ích tim mạch nên bắt đầu với liều thấp nhất được thử nghiệm trong các thử nghiệm về tác động trên tim mạch và thận. Không cần chỉnh liều trong trường hợp nguy cơ tim mạch và nguy cơ trên thận giảm. Tuy nhiên, việc tăng liều (nếu được chỉ định) có thể mang lại lợi ích làm giảm mức đường huyết cao hơn.
Bảng 3. Tóm tắt các thử nghiệm lâm sàng về các kết cục trên tim mạch của thuốc chủ vận GLP1
| ELIXA | LEADER | SUSTAIN-6* | EXSCEL | REWIND | PIONEER-6 | |
| Cỡ mẫu | 6068 | 9340 | 3297 | 14752 | 9901 | 3183 |
| Hoạt chất | Lixisenatide | Liraglutide | Semaglutide (Tiêm dưới da) | Exenatide (1 lần/tuần) | Dulaglutide | Semaglutide (Uống) |
| Liều | 10 mcg hoặc 20 mcg/ngày | 1.8 mg hoặc liều tối đa có thể dung nạp/ngày | 0.5 mg hoặc 1 mg/tuần | 2 mg/tuần | 1.5 mg/tuần | 14 mg hoặc liều tối đa có thể dung nạp/ngày |
| Trung vị thời gian theo dõi (năm) | 2.1 | 3.8 | 2.1 | 3.2 | 5.4 | 1.3 |
| HbA1C trung bình (%) | 7.7 | 8.7 | 8.7 | 8.0 | 7.2 | 8.2 |
| Thời gian mắc ĐTĐ trung bình (năm) | 9.3 | 12.8 | 13.9 | 12.0 | 9.5 | 14.9 |
| Có sử dụng statin (%) | 93 | 72 | 73 | 74 | 66 | 85 |
| Tỉ lệ hiện mắc bệnh tim mạch xơ vữa†/
suy tim (%) |
100 | 81 | 72 | 73 | 31 | 85 |
| Tỉ lệ hiện mắc suy tim (%) | 22 | 18 | 24 | 16 | 9 | Chưa được báo cáo |
| Tiêu chí lâm sàng chính
[HR (95% CI)] ‡ |
MACE 4 điểm
1.02 (0.89–1.17) |
MACE 3 điểm
0.87 (0.78–0.97) |
MACE 3 điểm
0.74 (0.58–0.95) |
MACE 3 điểm
0.91 (0.83–1.00) |
MACE 3 điểm
0.88 (0.79–0.99) |
MACE 3 điểm
0.79 (0.57–1.11) |
| Tử vong do bệnh tim mạch
[HR (95% CI)] |
0.98 (0.78–1.22) | 0.78 (0.66–0.93) | 0.98 (0.65–1.48) | 0.88 (0.76–1.02) | 0.91 (0.78-1.06) | 0.49 (0.27-0.92) |
| Nhồi máu cơ tim có hoặc không có tử vong
[HR (95% CI)] § |
1.03 (0.87–1.22) | 0.86 (0.73–1.00) | 0.74 (0.51–1.08) | 0.97 (0.85–1.10) | 0.96 (0.79-1.15) | 1.18 (0.73-1.90) |
| Đột quỵ có hoặc không có tử vong
[HR (95% CI)] § |
1.12 (0.79–1.58) | 0.86 (0.71-1.06) | 0.61 (0.38–0.99) | 0.85 (0.70–1.03) | 0.76 (0.62-0.94) | 0.74 (0.35-1.57) |
| Tử vong do mọi nguyên nhân
[HR (95% CI)] |
0.94 (0.78–1.13) | 0.85 (0.74–0.97) | 1.05 (0.74–1.50) | 0.86 (0.77–0.97) | 0.90 (0.80–1.01) | 0.51 (0.31-0.84) |
| Nhập viện do suy tim
[HR (95% CI)] k |
0.96 (0.75–1.23) | 0.87 (0.73–1.05) | 0.86 (0.48–1.55) | 0.94 (0.78–1.13) | 0.93 (0.77–1.12)k | 1.11 (0.77–1.61) |
| Kết cục lâm sàng gộp trên thận
[HR (95% CI)] ¶ |
0.84 (0.68–1.02) | 0.78 (0.67–0.92) | 0.64 (0.46–0.88) | 0.88 (0.76–1.01) | 0.85 (0.77–0.93) | 0.64 (0.46-0.88) |
* SUSTAIN-6 là một thử nghiệm so sánh không kém hơn (noninferiority trial). Việc đánh giá tính ưu thế về mặt tiêu chí chính trên tim mạch không được định trước.
† SUSTAIN-6 báo cáo có 72.2% người bệnh đã có bệnh tim mạch có hoặc không kèm bệnh thận mạn và 10.7% người bệnh đã có bệnh thận mạn không kèm bệnh tim mạch xơ vữa.
‡ Biến cố tim mạch bất lợi (MACE) 3 điểm là biến cố gộp của tử vong do bệnh tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ. Biến cố tim mạch bất lợi (MACE) 4 điểm sử dụng trong thử nghiệm ELIXA là biến cố gộp của tử vong do bệnh tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ, nhập viện do đau thắt ngực không ổn định.
- Các giá trị ước tính nguy cơ và 95% khoảng tin cậy trong thử nghiệm ELIXA, SUSTAIN-6 và PIONEER 6 là tính cho trường hợp nhồi máu cơ tim không tử vong (loại bỏ trường hợp nhồi máu cơ tim gây tử vong) hoặc đột quỵ không tử vong (loại bỏ trường hợp đột quỵ gây tử vong). Các giá trị ước tính cho tiêu chí lâm sàng gộp bao gồm (i) nhồi máu cơ tim có hoặc không có tử vong, (ii) đột quỵ có hoặc không có tử vong không được đề cập trong nội dung chính.
k Cấp cứu/nhập viện khẩn cấp do suy tim
¶ Kết cục lâm sàng gộp trên thận được báo cáo trong một bài phân tích gộp gần đây bao gồm albumin niệu đại thể tiến triển, creatinine huyết thanh tăng gấp đôi, eGFR giảm ≥40%, bệnh thận giai đoạn cuối tiến triển hoặc tử vong do mọi nguyên nhân liên quan đến thận. Trong thử nghiệm SUSTAIN-6, kết cục gộp trên thận bao gồm albumin niệu đại thể dai dẳng, creatinine huyết thanh tăng gấp đôi dai dẳng với eGFR <45 ml/phút/1.73 m2 hoặc cần đến liệu pháp thay thế thận liên tục.
Từ viết tắt:
ELIXA: Đánh giá kết cục trên tim mạch trong quá trình điều trị với AVE0010 (Lixisenatide) ở người bệnh ĐTĐ tuýp 2 sau hội chứng vành cấp
EXSCEL: Nghiên cứu Exenatide trong thử nghiệm làm giảm biến cố tim mạch
LEADER: Tác động và ảnh hưởng của Liraglutide ở người bệnh ĐTĐ: Đánh giá các kết cục tim mạch
PIONEER-6: Thử nghiệm nghiên cứu tính an toàn trên tim mạch của Semaglutide đường uống trên người bệnh ĐTĐ tuýp 2
REWIND: Nghiên cứu các biến cố tim mạch khi dùng Incretin hàng tuần trên người bệnh ĐTĐ
SUSTAIN-6: Thử nghiệm đánh giá các tác động trên tim mạch và các tác động dài hạn của Semaglutide trên người bệnh ĐTĐ tuýp 2.
Bảng 4 . Liều, chỉ định, hiệu chỉnh liều, chống chỉ định, thận trọng và tác dụng phụ của nhóm chủ vận GLP-1 trong quản lí nguy cơ tim mạch
| Dulaglutide | Exenatide QW | Liraglutide | Lixisenatide | Semaglutide SC | Semaglutide PO | |
| Liều khuyến cáo | § Liều khởi đầu: 0.75mg SC/tuần
§ Chỉnh liều từ từ đến 1.5mg hoặc liều tối đa dung nạp theo tờ HDSD |
§ 2mg SC/tuần | § Liều khởi đầu: 0.6mg SC/ngày
§ Chỉnh liều từ từ đến 1.8 mg hoặc liều tối đa dung nạp theo tờ HDSD |
§ 10mcg SC/ngày
§ Chỉnh liều từ từ đến 20mcg/ngày (trong khoảng dung nạp theo tờ HDSD) |
§ Liều khởi đầu: 0.25mg SC/tuần
§ Chỉnh liều từ từ đến 1 mg/tuần hoặc liều tối đa dung nạp theo tờ HDSD |
§ Liều khởi đầu: 3 mg PO/ngày trong 30 ngày đầu
§ Chỉnh liều từ từ đến 14 mg/ngày hoặc liều tối đa dung nạp theo tờ HDSD |
| Chỉ định | § Cải thiện chỉ số glycemic ở bệnh nhân trưởng thành có T2D
§ Giảm biến cố tim mạch ở bệnh nhân có T2D |
§ Cải thiện chỉ số glycemic ở bệnh nhân trưởng thành có T2D
|
§ Cải thiện chỉ số glycemic ở bệnh nhân trưởng thành có T2D
§ Giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim, tai biến hoặc tử vong do nguyên nhân tim mạch ở bệnh nhân mắc T2D và bệnh tim mạch |
§ Cải thiện chỉ số glycemic ở bệnh nhân trưởng thành có T2D
|
§ Cải thiện chỉ số glycemic ở bệnh nhân trưởng thành có T2D
§ Giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim, tai biến hoặc tử vong do nguyên nhân tim mạch ở bệnh nhân mắc T2D và bệnh tim mạch |
§ Cải thiện chỉ số glycemic ở bệnh nhân trưởng thành có T2D |
| Hiệu chỉnh liều | § Tăng liều từ từ để giảm nôn và buồn nôn
§ Ngừng sử dụng khi nghi ngờ viêm tụy và không sử dụng lại khi có viêm tụy xác định § Không cần thiết hiệu chỉnh liều trong trường hợp suy giảm chức năng gan, thận (dữ liệu trong bệnh thận giai đoạn cuối còn hạn chế) |
§ Ngừng sử dụng khi nghi ngờ viêm tụy và không sử dụng lại khi có viêm tụy xác định
§ Không khuyến cáo sử dụng trong trường hợp eGRF<45 mL/min/1.73m2 |
§ Tăng liều từ từ để giảm nôn và buồn nôn
§ Ngừng sử dụng khi nghi ngờ viêm tụy và không sử dụng lại khi có viêm tụy xác định § Không cần thiết hiệu chỉnh liều trong trường hợp suy giảm chức năng gan, thận |
§ Tăng liều từ từ để giảm nôn và buồn nôn
§ Ngừng sử dụng khi nghi ngờ viêm tụy và không sử dụng lại khi có viêm tụy xác định § Không cần hiệu chỉnh liều khi eGRF≥30 mL/min/1.73m2 § Thận trọng khi sử dụng và giám sát chức năng thận khi eGRF từ 15 đến 29 mL/min/1.73m2 § Không khuyến cáo sử dụng khi eGRF < 15 mL/min/1.73m2 |
§ Tăng liều từ từ để giảm nôn và buồn nôn
§ Ngừng sử dụng khi nghi ngờ viêm tụy và không sử dụng lại khi có viêm tụy xác định § Không cần thiết hiệu chỉnh liều trong trường hợp suy giảm chức năng gan, thận |
§ Tăng liều từ từ để giảm nôn và buồn nôn
§ Ngừng sử dụng khi nghi ngờ viêm tụy và không sử dụng lại khi có viêm tụy xác định § Không cần thiết hiệu chỉnh liều trong trường hợp suy giảm chức năng gan, thận |
| Chống chỉ định | § Tiền sử dị ứng nặng với thuốc
§ Phụ nữ đang mang thai hoặc cho con bú § Suy giảm chức năng thận nặng hoặc suy thận giai đoạn cuối (exenatide, lixisenatide) § Tiền sử cá nhân hoặc gia đình có người mắc ung thư tuyến giáp thể tủy § Tiền sử cá nhân hoặc gia đình có người mắc đa u tuyến nội tiết type 2 |
|||||
| Thận trọng | § Tăng nguy cơ hạ đường huyết khi sử dụng cùng insulin, nhóm sulfonylurea, nhóm glinide
§ Làm chậm tháo rỗng dạ dày, không khuyến cáo ở bệnh nhân mắc chứng liệt dạ dày (có ý nghĩa lâm sàng). Triệu chứng thường thoáng qua với các thuốc đồng vận GLP-1 có tác dụng dài hơn § Chú ý chăm sóc các bệnh nhân có phẫu thuật dạ dày trước đó, bao gồm cả phẫu thuật giảm cân § Biến chứng võng mạc tiểu đường được báo cáo ở những bệnh nhân sử dụng semaglutide (đường tiêm), mặc dù chưa thể khẳng định chắc chắn là do tác dụng phụ trực tiếp của semaglutide hay do các yếu tố khác như sự cải thiện nhanh đường huyết |
|||||
| Tác dụng phụ cần giám sát | § Nôn, buồn nôn, tiêu chảy, nhức đầu, mệt mỏi, chóng mặt
§ Hạ đường huyết khi sử dụng cùng insulin, nhóm sulfonylurea, nhóm glinide § Giảm cân § Phản ứng tại vị trí tiêm |
|||||
*Chú thích: QW: 1 lần/tuần, SC: tiêm dưới da, PO: đường uống, HDSD: hướng dẫn sử dụng, T2D: Đái tháo đường type 2
Bảng 5. Các trường hợp khuyến cáo khởi trị cho bệnh nhân đái tháo đường type 2 bằng một thuốc ức chế kênh SGLT2 (i- SGLT2) hoặc một thuốc chủ vận GLP-1 (GLP-1 RA) đã được chứng minh lợi ích trên tim mạch hoặc thận (*)
| § Bệnh nhân mắc T2D và tim mạch xơ vữa: i- SGLT2 hoặc GLP-1 RA |
| § Tại thời điểm chẩn đoán mắc thêm bệnh tim mạch xơ vữa (i- SGLT2 hoặc GLP-1 RA), bệnh thận tiểu đường và/hoặc suy tim (i- SGLT2) (a) trên nền T2D đang được điều trị với phác đồ chưa sử dụng i- SGLT2 hoặc GLP-1 RA có lợi trên tim mạch |
| § Tại thời điểm chẩn đoán mắc thêm T2D trên nền bệnh tim mạch xơ vữa (i- SGLT2 hoặc GLP-1 RA), bệnh thận tiểu đường và/hoặc suy tim (i- SGLT2) (a), (b) |
| § Khi xuất viện (có theo dõi ngoại trú chặt chẽ) với lí do nhập viện liên quan đến xơ vữa tim mạch(i- SGLT2 hoặc GLP-1 RA) hoặc suy tim (i- SGLT2) (c) |
| § Bệnh nhân mắc T2D và bệnh thận tiểu đường (i- SGLT2, hoặc GLP-1 RA khi eGRF < 30 mL/min/1.73m2) (b) |
| § Bệnh nhân có nguy cơ cao về bệnh tim mạch xơ vữa (d) (i- SGLT2 hoặc GLP-1 RA) hoặc suy tim (i- SGLT2) (a), (b) |
Chú thích:
(*) Khi bệnh nhân xuất viện hoặc điều trị ngoại trú, cần tăng cường theo dõi nguy cơ hạ đường huyết, đặc biệt khi trong phác đồ có insulin, sulfonylurea hay glinide
(a) Một số ít bệnh nhân tham gia các thử nghiệm lâm sàng đánh giá Canagliflozin, Exenatide, Liraglutide, Semaglutide và đa số các bệnh nhân tham gia thử nghiệm lâm sàng nghiên cứu về nguy cơ tim mạch trên khi sử dụng Incretin hàng tuần trong điều trị đái tháo đường là đối tượng dự phòng tiên phát với nguy cơ xơ vữa tim mạch nhưng chưa có xơ vữa tim mạch.
(b) Cần thiết đánh giá lâm sàng khi khởi trị bằng i-SGLT2 ở bệnh nhân sẽ sử dụng một thuốc ức chế ACE hoặc thuốc ức chế thụ thể angiotensin nếu bệnh nhân có suy giảm chức năng thận
(c) Bệnh nhân điều trị nội trú không được bao gồm trong hầu hết các thử nghiệm lâm sàng đánh giá về biến cố tim mạch được đề cập trong tài liệu. Các dữ liệu thực tế và an toàn liên quan đến việc bổ sung i- SGLT2 hoặc GLP-1 RA vào phác đồ trong điều trị nội trú còn hạn chế
(d) Nguy cơ cao về bệnh tim mạch xơ vữa bao gồm tổn thương cơ quan sinh tử như phì đại thất trái, bệnh võng mạc hay có đa yếu tố nguy cơ tim mạch (tuổi cao, tăng huyết áp, hút thuốc lá, rối loạn lipid máu, béo phì)
Bảng 6. Các yếu tố ưu tiên khi cân nhắc lựa chọn giữa ức chế kênh SGLT2 và chủ vận GLP-1 đã được chứng minh lợi ích trên tim mạch
| Yếu tố ưu tiên | i-SGLT2 | GLP-1 RA |
| Phòng ngừa biến cố tim mạch chính | +++ | +++ |
| Phòng ngừa suy tim | +++ | |
| Giảm cân | + | +++ |
| Ngăn bệnh thận tiến triển | +++ | + |
| Đường dùng | Đường uống | Tiêm dưới da |
| Các trường hợp nên thay thế nhóm thuốc khác | § Suy giảm chức năng thận nặng (a), (b)
§ Tiền sử cắt cụt, bệnh động mạch ngoại biên nặng, loét chân do đái tháo đường thể hoạt động (thận trọng với canagliflozin) § Tiền sử nhiễm nấm sinh dục tái phát § Tiền sử nhiễm toan đái tháo đường § Tiền sử gãy xương (thận trọng với canagliflozin) § Bệnh nhân mong muốn có thai § Bệnh nhân đang cho con bú |
§ Buồn nôn kéo dài mặc dù chế độ ăn uống phù hợp và sử dụng liều thấp
§ Tiền sử liệt dạ dày § Sỏi mật thể hoạt động § Tiền sử đa u tuyến nội tiết type 2, ung thư tuyển giáp thể tủy § Tiền sử bệnh võng mạc tăng sinh (thận trọng với semaglutide và dulaglutide) § Bệnh nhân mong muốn có thai § Bệnh nhân đang cho con bú |
Chú thích: (a) đang có eGFR < 45 mL/min/1.73m2 do sự giảm hiệu quả trong kiểm soát đường huyết (không phải do tác dụng phụ), tuy nhiên các nghiên cứu lâm sàng kiểm tra lợi ích trên thận của nhóm ức chế SGLT2 ở các bệnh nhân này đang được tiến hành. FDA chấp thuận chỉ định canagliflozin ở bệnh nhân mắc bệnh thận đái tháo đường có eGFR 30 mL/min/1.73m2
(b) Cần thiết đánh giá lâm sàng khi khởi trị bằng i-SGLT2 ở bệnh nhân sẽ sử dụng một thuốc ức chế ACE hoặc thuốc ức chế thụ thể angiotensin nếu bệnh nhân có suy giảm chức năng thận
Bảng 7 Những cân nhắc về khởi động điều trị và theo dõi ở những bệnh nhân bắt đầu sử dụng thuốc ức chế SGLT2 đã được chứng minh có lợi ích tim mạch
| · Nếu HbA1c được kiểm soát tốt lúc bắt đầu, hoặc có tiền sử thường hạ đường huyết thì nên giảm dần đến ngưng hoặc ngưng ngay sulfonylurea và cân nhắc giảm tổng liều insulin hằng ngày ~20% khi bắt đầu trị liệu. |
| · Giáo dục bệnh nhân về khả năng nhiễm nấm sinh dục và sự quan trọng trong vệ sinh vùng sinh dục. |
| · Tránh thiếu thể tích tuần hoàn. Có thể giảm liều lợi tiểu nếu bệnh nhân có triệu chứng mất nước. Giáo dục bệnh nhân về những triệu chứng mất nước (xay xẩm, hạ huyết áp tư thế, yếu) và ngưng thuốc nếu ăn uống kém. |
| · Hướng dẫn bệnh nhân theo dõi sát sao đường huyết tại nhà trong 4 tuần điều trị đầu tiên (đặc biệt khi đang điều trị với insulin, nhóm thuốc sulfonylurea, và/hoặc nhóm glinide). Cân nhắc ngưng các thuốc sulfonylurea hoặc glinide. Đối với bệnh nhân đang sử dụng insulin, cân nhắc giảm ít tổng liều hằng ngày (tối đa khoảng 20%). |
| · Giáo dục bệnh nhân về triệu chứng của toan ketone đái tháo đường (mắc ói, ói, đau bụng, yếu) và về việc toan ketone đái tháo đường vẫn có thể xuất hiện kể cả khi đường huyết chỉ trong khoảng 150-250mg/dl. Nếu bệnh nhân có triệu chứng giống nhiễm toan ketone đái tháo đường, thì nên được hướng dẫn khẩn trương tìm đến cơ sở y tế. |
| · Giáo dục bệnh nhân về chăm sóc bàn chân, đặc biệt là những bệnh nhân có bệnh lý thần kinh đái tháo đường. Yêu cầu bệnh nhân báo cáo về vết thương bàn chân ngay lập tức nếu có. |
HbA1c = hemoglobin A1c; SGLT2 = sodium-glucose cotransporter-2
Bảng 8 Những cân nhắc về khởi động điều trị và theo dõi ở những bệnh nhân bắt đầu sử dụng thuốc đồng vận thụ thể GLP-1đã được chứng minh có lợi ích tim mạch
| · Nếu HbA1c được kiểm soát tốt lúc bắt đầu, hoặc có tiền sử thường có lần hạ đường huyết thì nên giảm dần hoặc ngưng sulfonylurea và cân nhắc giảm tổng liều insulin hằng ngày ~20% khi bắt đầu trị liệu. |
| · Hướng dẫn bệnh nhân theo dõi sát sao đường huyết tại nhà trong 4 tuần điều trị đầu tiên. Cân nhắc ngưng các thuốc sulfonylurea hoặc glinide. Đối với bệnh nhân đang sử dụng insulin, cân nhắc giảm ít tổng liều hằng ngày (tối đa khoảng 20%). |
| · Ngưng thuốc ức chế men DPP-4 trước khi bắt đầu. |
| · Để giảm mắc ói, khuyến cáo bệnh nhân ăn khẩu phần nhỏ lại trong bữa ăn, khởi đầu với liều thuốc thấp, và điều chỉnh liều khi dung nạp cho đến khi đạt được liều mục tiêu được dùng trong các thử nghiệm về kết cục tim mạch. |
| · Khuyên bệnh nhân đi khám mắt phù hợp theo phác đồ trước khi khởi động điều trị nếu chưa khám trong vòng 12 tháng trở lại đây. |
| · Thảo luận về khả năng nguy cơ biến chứng bệnh lý võng mạc đái tháo đường (đối với dulaglutide hoặc semaglutide dạng tiêm). |
| · Tránh dùng ở những bệnh nhân liệt dạ dày hoặc đang có bệnh lý túi mật cấp tính. |
DDP4 = dipeptidyl peptidase-4; GLP-1RA = glucagon-like peptide-1 receptor agonist; HbA1c = hemoglobin A1c
Nhóm biên dịch:
Hoàng Thục Oanh
Nguyễn Lê Hiệp
Nguyễn Ngọc Thuỳ Trâm
BS. Lê Việt Trân
Hiệu đính:
TS.DS. Phạm Đức Hùng
TLTK:
2020 Expert Consensus Decision Pathway on Novel Therapies for Cardiovascular Risk Reduction in Patients With Type 2 Diabetes. JACC 2020.
Thumbnail pic at cleveland clinic website
