Tác giả: Nguyễn Thị Mỹ Nguyên, Trần Thị Quốc Tuyến, Nguyễn Đăng Nhật Long, Cao Tạ Minh Toàn

I. Tổng quát

Hàng triệu người Mỹ – khoảng 10% dân số mắc bệnh loét dạ dày tá tràng (peptic ulcer disease – PUD), điều này ảnh hưởng đáng kể đến hệ thống chăm sóc sức khỏe. Tỷ lệ tử vong trong 50 năm qua đối với PUD đã giảm, chủ yếu ở nam giới. Mặc dù giảm tỷ lệ tử vong nói chung, nhưng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân cao tuổi dùng thuốc chống viêm không steroid (NSAID) đã tăng lên. PUD là nguyên nhân chính gây xuất huyết đường tiêu hóa trên (upper gastrointestinal – UGI) và các biến chứng khác. [1]

Các biến chứng chính của loét do H pylori và do NSAID gây ra gồm xuất huyết đường tiêu hóa trên, thủng dạ dày hoặc tá tràng, hẹp tại vị trí loét và tắc nghẽn đường ra dạ dày. NSAID gây tăng gấp 4 lần nguy cơ biến chứng loét ở người dùng so với người không dùng. Bệnh nhân có nguy cơ bị biến chứng loét là những người có tiền sử loét hoặc biến chứng loét, tuổi cao, mắc bệnh đi kèm, nhiễm vi khuẩn H pylori, sử dụng NSAIDs liều cao và sử dụng đồng thời với corticosteroid, aspirin hoặc thuốc chống đông máu. Đặc biệt, các bệnh nhân cao tuổi dễ bị các biến chứng PUD vì họ có thể xuất hiện các triệu chứng không điển hình hoặc loét không đau, và cũng do việc sử dụng NSAID gia tăng trong nhóm dân số này. [1]

Ở những bệnh nhân bị loét dạ dày tá tràng do NSAID, việc ngừng sử dụng NSAID là điều tối quan trọng, nếu khả thi về mặt lâm sàng. Đối với những bệnh nhân phải tiếp tục dùng NSAID, nên duy trì thuốc ức chế bơm proton (PPI) để ngăn ngừa tái phát ngay cả khi đã tiệt trừ H.Pylori. Các phác đồ dự phòng đã được chứng minh làm giảm đáng kể nguy cơ loét dạ dày và tá tràng do NSAID bao gồm việc sử dụng chất tương tự prostaglandin hoặc PPI. Điều trị duy trì bằng thuốc kháng tiết (ví dụ, thuốc chẹn H2, PPI) trong 1 năm được chỉ định ở những bệnh nhân có nguy cơ cao. [2]

II. Triệu chứng

• Đau bụng bỏng rát
• Cảm giác chướng bụng, đầy hơi hoặc ợ hơi
• Không dung nạp thức ăn béo
• Ợ nóng
• Buồn nôn

Triệu chứng viêm loét dạ dày tá tràng phổ biến nhất là đau bụng nóng rát. Axit dạ dày làm cho cơn đau tồi tệ hơn, cũng như khi bụng đói. Cơn đau thường có thể thuyên giảm bằng cách ăn một số loại thực phẩm có tính chất như đệm axit dạ dày hoặc uống thuốc giảm axit, nhưng sau đó triệu chứng có thể quay trở lại. Cơn đau có thể tồi tệ hơn giữa các bữa ăn và vào ban đêm.

Nhiều người bị loét dạ dày tá tràng thậm chí không có triệu chứng.

Ít phổ biến hơn, các vết loét có thể gây ra các dấu hiệu hoặc triệu chứng nghiêm trọng như:

• Nôn hoặc nôn ra máu – có thể có màu đỏ hoặc đen
• Phân có màu đen (hắc ín) hoặc có máu sẫm màu
• Khó thở
• Chóng mặt, choáng váng
• Buồn nôn hoặc nôn mửa
• Giảm cân không giải thích được
• Thay đổi cảm giác thèm ăn [3]

III. Nguyên nhân

1) Nguyên nhân chung

Viêm loét dạ dày tá tràng gây tổn thương niêm mạc dạ dày hoặc tá tràng (đoạn đầu ruột non) xảy ra khi acid trong đường tiêu hóa làm ăn mòn bề mặt bên trong dạ dày hoặc ruột non. Những tổn thương trên có thể tạo ra vết loét hoặc xuất huyết.

Đường tiêu hóa được bao phủ bởi một lớp nhầy giúp bảo vệ niêm mạc dạ dày và ruột non chống lại tác động acid. Khi lượng acid tăng lên hoặc lượng chất nhầy giảm, có thể bị loét.

Các nguyên nhân bao gồm:

• Nhiễm khuẩn Helicobacter pylori: Pylori là một loại xoắn khuẩn thường sống trong lớp chất nhầy của dạ dày và tác nhân thường gặp nhất gây viêm loét dạ dày tá tràng. Thông thường, vi khuẩn H. pylori không gây ra vấn đề gì, nhưng một số trường hợp có thể gây viêm lớp trong của dạ dày, tạo ra vết loét.

Đường lây truyền của H. pylori chưa được biết rõ nhưng nó có thể lây lan qua tiếp xúc gần chằng hạn như hôn… hoặc qua thức ăn và nước uống.

• Thuốc giảm đau: dùng aspirin, cũng như một số thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) khác, có thể gây kích ứng hoặc làm viêm niêm mạc dạ dày và ruột non. Những loại thuốc này bao gồm ibuprofen (Advil, Motrin IB,…), naproxen sodium (Aleve, Anaprox DS,…), ketoprofen,… trong đó không có acetaminophen (Tylenol,…).
• Các loại thuốc khác: dùng một số loại thuốc khác cùng với NSAID, chẳng hạn như steroid, thuốc chống đông máu, aspirin liều thấp, chất ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRI), alendronate (Fosamax) và risedronate (Actonel), có thể làm tăng đáng kể khả năng phát triển vết loét.
• Tình trạng tăng tiết (không phổ biến): các bệnh lý dạ dày (hội chứng Zollinger-Ellison) hoặc đa sản nội tiết loại I (MEN-I), tăng sản tế bào Antral G, bệnh tế bào mast hệ thống, bệnh bạch cầu ưa bazơ, bệnh xơ nang, hội chứng ruột ngắn, cường tuyến cận giáp.
• Tình trạng tổn thương sinh lý nghiêm trọng: các tình trạng tổn thương có thể gây ra bệnh loét dạ dày tá tràng bao gồm bỏng, chấn thương hệ thần kinh trung ương (CNS), phẫu thuật và bệnh nặng khác. Bệnh toàn thân nghiêm trọng, nhiễm trùng huyết, hạ huyết áp, suy hô hấp và đa chấn thương làm tăng nguy cơ loét thứ phát. [2,3]

2) Các yếu tố nguy cơ [3]

Ngoài những nguy cơ liên quan đến NSAID, một số yếu tố có thể tăng nguy cơ bị loét dạ dày tá tràng như sau:

• Khói thuốc lá: hút thuốc có thể làm tăng nguy cơ loét dạ dày tá tràng ở những người bị nhiễm H. pylori.
• Uống rượu: rượu có thể gây kích ứng và ăn mòn niêm mạc dạ dày, đồng thời làm tăng lượng acid tạo thành.
• Căng thẳng không được điều trị.
• Ăn thức ăn cay.

Nếu đơn độc, những yếu tố này không gây loét, nhưng chúng có thể làm cho vết loét nặng hơn và khó lành hơn.

3) Biến chứng [3]

Nếu không được điều trị, loét dạ dày tá tràng có thể dẫn đến:

• Xuất huyết nội: có thể xảy ra như mất máu dẫn đến thiếu máu hoặc mất máu nghiêm trọng có thể phải nhập viện hoặc truyền máu. Mất máu nghiêm trọng có thể gây nôn mửa ra dịch màu đen hoặc có máu hoặc phân đen hoặc có máu.
• Thủng dạ dày: loét dạ dày có thể tạo một lỗ (thủng) xuyên qua thành dạ dày hoặc ruột non, tăng nguy cơ bị nhiễm trùng nặng khoang bụng (viêm phúc mạc).
• Hẹp môn vị: loét dạ dày có thể cản trở sự di chuyển của thức ăn qua đường tiêu hóa, dễ gây đầy bụng, nôn mửa và sụt cân.
• Ung thư dạ dày: các nghiên cứu đã chỉ ra rằng những người bị nhiễm H. pylori có nguy cơ bị ung thư dạ dày cao hơn bình thường.

4) Nguyên nhân do NSAIDs

Các loại NSAID

• NSAID không chọn lọc (nsNSAID):

Nhiều nhóm hóa học khác nhau của nsNSAID khác nhau về sinh khả dụng và độ thanh thải. Độc tính ở đường tiêu hóa phụ thuộc vào loại hóa chất, liều lượng, công thức giải phóng và thời gian bán thải; ví dụ, ibuprofen và aceclofenac có nguy cơ thấp đối với các biến cố dạ dày nghiêm trọng, nimesulide, diclofenac, meloxicam và ketoprofen có nguy cơ trung bình, và naproxen và indomethacin có nguy cơ cao.

• Chất ức chế chọn lọc COX-2 (Coxibs):

Nhóm này được cho là duy trì sản xuất prostaglandin thông qua COX-1, chịu trách nhiệm duy trì tính toàn vẹn của niêm mạc dạ dày. Tuy nhiên, trong một phân tích tổng hợp gần đây cho thấy coxibs cũng có liên quan đến việc tăng nguy cơ làm tổn thương dạ dày. [15]

Sử dụng NSAID là nguyên nhân phổ biến của bệnh loét dạ dày tá tràng.  Có tới 30% người trưởng thành dùng NSAID có tác dụng phụ trên GI. Quản lý tốt hơn việc sử dụng NSAID với bệnh nhân lớn tuổi nên được thảo luận để giảm các biến cố GI trên liên quan đến NSAID.

NSAID có thể gây tổn thương niêm mạc dạ dày tá tràng thông qua một số cơ chế, bao gồm:

• Tác dụng gây kích ứng tại chỗ của các thuốc này trên biểu mô, làm suy giảm hàng rào niêm mạc
• Ức chế COX-1 làm giảm tổng hợp prostaglandin baỏ vệ tế bào màng nhầy
• Giảm lưu lượng máu niêm mạc dạ dày
• Can thiệp vào quá trình sửa chữa các tổn thương bề ngoài
• Bản chất acid cũng góp phần vào cơ chế bệnh sinh của loét và chảy máu do NSAID gây ra, bằng cách làm suy giảm quá trình phục hồi, can thiệp vào quá trình cầm máu và làm bất hoạt một số yếu tố tăng trưởng quan trọng trong việc bảo vệ và sửa chữa niêm mạc.

Các yếu tố liên quan đến tăng nguy cơ loét tá tràng khi sử dụng NSAID bao gồm tiền sử bệnh loét dạ dày tá tràng trước đó, lớn tuổi, nữ giới, sử dụng liều cao hoặc kết hợp NSAID, sử dụng NSAID dài hạn, sử dụng đồng thời với thuốc chống đông máu và các bệnh đi kèm.

Mặc dù ban đầu còn gây tranh cãi, nhưng hầu hết các bằng chứng hiện nay đều ủng hộ rằng H pylori và NSAID có tác dụng hiệp đồng với sự phát triển của bệnh loét dạ dày tá tràng. Một phân tích tổng hợp cho thấy rằng việc loại bỏ H.Pylori ở những người dùng chưa sử dụng NSAID trước khi bắt đầu sử dụng NSAID có liên quan đến việc giảm loét dạ dày tá tràng.

Mặc dù tỷ lệ mắc bệnh dạ dày NSAID ở trẻ em chưa được biết rõ, nhưng tỷ lệ này dường như đang gia tăng, đặc biệt là ở trẻ em bị viêm khớp mãn tính được điều trị bằng NSAID. Các trường hợp báo cáo tình trạng loét dạ dày do dùng ibuprofen liều thấp ở trẻ em, ngay cả khi chỉ sau 1 hoặc 2 liều.

Corticosteroid dùng một mình không làm tăng nguy cơ mắc bệnh loét dạ dày tá tràng; tuy nhiên, chúng có thể làm tăng nguy cơ loét ở những bệnh nhân sử dụng đồng thời NSAID.

Nguy cơ xuất huyết đường tiêu hóa trên có thể tăng lên ở những người sử dụng thuốc lợi tiểu spironolactone hoặc chất ức chế tái hấp thu serotonin có ái lực từ trung bình đến cao với chất vận chuyển serotonin. [2, 5]

IV. Chẩn đoán

1. Lâm sàng: dựa vào tiền sử bệnh và triệu chứng lâm sàng.

2. Cận lâm sàng: Sau đó, thực hiện các xét nghiệm chẩn đoán, chẳng hạn như:

• Các xét nghiệm xác định H. pylori. Bác sĩ có thể đề nghị các xét nghiệm để xác định có vi khuẩn H. pylori trong cơ thể hay không. Có thể tìm H. pylori bằng xét nghiệm máu, phân hoặc hơi thở. Test hơi thở là chính xác nhất.

Để kiểm tra hơi thở, uống/ăn chất có chứa carbon phóng xạ. H. pylori phân hủy chất này trong dạ dày của bạn. Sau đó, thổi vào một túi, nếu nhiễm H. pylori, mẫu hơi thở sẽ chứa carbon phóng xạ ở dạng carbon dioxide.

Nếu bạn đang dùng thuốc kháng acid trước khi xét nghiệm H. pylori, hãy báo cho bác sĩ vì thuốc kháng acid có thể dẫn đến kết quả âm tính giả. Tùy thuộc vào loại xét nghiệm được sử dụng, có thể phải ngừng thuốc trong một khoảng thời gian.

• Nội soi. Bác sĩ có thể sử dụng một ống soi để kiểm tra hệ thống tiêu hóa trên (nội soi). Trong quá trình nội soi, bác sĩ đưa một ống rỗng được trang bị ống nội soi xuống cổ họng vào thực quản, dạ dày và ruột non và tìm kiếm các vết loét.

Nếu phát hiện vết loét, có thể lấy một mẫu mô nhỏ để kiểm tra (sinh thiết). Sinh thiết cũng có thể xác định liệu H. pylori có trong niêm mạc dạ dày hay không.

Nên thực hiện nội soi trong trường hợp lớn tuổi, có dấu hiệu xuất huyết, sụt cân gần đây hoặc khó ăn và khó nuốt. Nếu nội soi thấy một vết loét trong dạ dày, nên thực hiện nội soi sau khi điều trị để thấy được vết loét đã lành, ngay cả khi các triệu chứng đã cải thiện.

• Chụp X-quang đường tiêu hóa trên. Trong quá trình chụp X-quang, uống một chất lỏng màu trắng (có chứa bari) phủ lên đường tiêu hóa và làm cho vết loét lộ rõ hơn. [6]

V. Điều trị

Điều trị loét dạ dày tá tràng sẽ khác nhau tuỳ thuộc vào căn nguyên

1. Diệt trừ H. pylori

Bệnh nhân bị loét dạ dày tá tràng nên được xét nghiệm xem có bị nhiễm H. pylori hay không và điều trị theo phác đồ thích hợp. Diệt trừ H. pylori giúp tăng tỷ lệ chữa lành cho bệnh nhân bị PUD, giảm khả năng tái phát loét so với những bệnh nhân không được điều trị [7,8].

Bệnh nhân nhiễm H. pylori thường được điều trị bằng phác đồ 3 thuốc hoặc 4 thuốc (bao gồm một số kháng sinh kết hợp với PPI). Phác đồ chỉ gồm 2 thuốc thường không đạt hiệu quả cao.

– Phác đồ 3 thuốc: PPI + Clarithromycin + Amoxicillin hoặc Metronidazole trong vòng 14 ngày (chỉ sử dụng với những vùng có tỉ lệ đề kháng clarithromycin thấp dưới 15%) [9].

Ngừng sử dụng thuốc kháng viêm không steroid (NSAID)

Bệnh nhân bị loét dạ dày tá tràng nên tránh dùng NSAID. NSAID, bao gồm cả aspirin, làm tăng nguy cơ PUD và các biến chứng khác do PUD gây ra.

Bảng 1. Phác đồ điều trị H.Pylori [10]

2. Nguyên nhân hiếm gặp hoặc không rõ ràng

Các nguyên nhân hiếm gặp của bệnh loét dạ dày tá tràng (ví dụ, nhiễm trùng, bệnh Crohn, thiếu máu cục bộ) cần được chẩn đoán và điều trị.

3. Điều trị bằng thuốc
a) Thuốc kháng tiết acid:

Lựa chọn liệu pháp

• Tất cả bệnh nhân bị loét dạ dày tá tràng nên được điều trị kháng tiết acid dịch vị bằng thuốc ức chế bơm proton (PPI) (ví dụ: Omeprazole 20-40 mg mỗi ngày hoặc tương đương) Sử dụng PPI giúp kiểm soát nhanh hơn các triệu chứng của PUD, tạo điều kiện chữa lành vết loét bao gồm vết loét gây ra do sử dụng NSAID và có hiệu quả cao hơn so với thuốc kháng H2 do khả năng ức chế tiết axit của PPI mạnh hơn. [7]
• Kết hợp PPI và H2RA sẽ làm tăng thêm chi phí mà không tăng cường hiệu quả. Mặc dù thuốc antacid và sucralfate có thể chữa lành vết loét tá tràng, chúng không được khuyến cáo thường xuyên để điều trị loét dạ dày tá tràng vì PPI chữa lành vết loét nhanh hơn và ở mức độ lớn hơn.

Thời gian: Thời gian điều trị kháng tiết ban đầu thay đổi dựa trên đặc điểm của vết loét, căn nguyên cơ bản (H. pylori, NSAID) và sự hiện diện của các biến chứng loét (ví dụ: chảy máu, thủng, thâm nhập hoặc tắc nghẽn đường ra dạ dày). [11]

Loét do NSAID – Bệnh nhân bị loét dạ dày tá tràng do NSAID nên được điều trị bằng PPI (ví dụ: omeprazole 20-40 m/ngày) trong 4 đến 8 đến tuần dựa trên kích thước của vết loét. Ở những bệnh nhân bị loét dạ dày tá tràng cần sử dụng NSAID hoặc aspirin, sử dụng PPI (ví dụ omeprazole 20 mg mỗi ngày) có thể làm giảm nguy cơ tái phát hoặc biến chứng loét. [12]

b) Bismuth – Có thể bao phủ vết loét và bảo vệ khỏi acid dịch vị do dạ dày tiết ra. [13]

c) Thuốc antacids – Có thể giảm nhẹ triệu chứng đau trong một khoảng thời gian ngắn, nhưng không có tác dụng điều trị loét dạ dày. Khi sử dụng các thuốc antacids cần cân nhắc thời điểm dùng và các tương tác, tương kị với các thuốc sử dụng cùng, đặc biệt là kháng sinh. [6]

d) Thuốc bảo vệ niêm mạc dạ dày, ruột non – Giúp bảo vệ các mô lót dạ dày và ruột non, ví dụ như Sulcralfate và Misoprostol. [6]

e) Thuốc bảo vệ niêm mạc dạ dày, ruột non – Một số bằng chứng cho thấy kẽm có thể chữa lành vết loét. Bột Mastic, 1 sản phẩm của cây thường xanh, cũng có thể giúp cải thiện các triệu chứng và tăng tốc độ làm lành vết loét. [6]

4. Điều trị bằng NSAID cho nhóm nguy cơ tim mạch và đường tiêu hóa [15]

a) Nguy cơ đường tiêu hóa (Gastrointestinal, GI) được chia thành:

+ Thấp (không có yếu tố rủi ro)

+ Trung bình (có một hoặc hai yếu tố nguy cơ: tuổi> 60, loét không biến chứng, bệnh đi kèm nghiêm trọng, điều trị đồng thời: corticosteroid, SSRIs, clopidogrel)

+ Cao (> 2 yếu tố nguy cơ hoặc biến chứng loét trước đó hoặc sử dụng đồng thời thuốc chống đông máu)

b) Nguy cơ tim mạch (Cardiovascular, CV) được phân tầng:

+ Thấp (không có yếu tố rủi ro)

+ Cao (bao gồm người dùng Aspirin liều thấp để phòng ngừa các biến cố tim mạch nghiêm trọng)

c) Tất cả bệnh nhân nên được xét nghiệm H. pylori, và nếu có nhiễm trùng, nên điều trị diệt trừ trước khi bắt đầu điều trị bằng NSAID.

5. Liệu pháp chống kết tập tiểu cầu hoặc chống đông máu ở những bệnh nhân bị xuất huyết do loét dạ dày tá tràng [17]

6. Điều trị nội soi [18]

*** Một số biện pháp không dùng thuốc và phòng ngừa loét dạ dày tá tràng

a) Thay đổi lối sống

• Giảm stress – Stress có thể làm trầm trọng thêm các dấu hiệu và triệu chứng của loét dạ dày tá tràng. Xem xét nguyên nhân của stress và tìm cách giải quyết. [14]
• Không hút thuốc và hạn chế rượu bia – Cả 2 thói quen này có thể mỏng lớp niêm mạc bảo vệ dạ dày khỏi acid dịch vị, tăng nguy cơ viêm loét dạ dày tá tràng. Hút thuốc cũng làm tăng tiết acid dịch vị. [6,13]
• Sử dụng các Probiotics (Men vi sinh)

Có hàng triệu vi khuẩn sinh sống trong đường ruột, một trong số đó là H. pylori có thể gây bệnh. Những loại vi khuẩn có lợi giúp ngăn chặn vi khuẩn có hại, được gọi là men vi sinh.

Các nhà nghiên cứu cho rằng chúng có thể giúp chữa bệnh loét dạ dày tá tràng. Có thể tìm thấy chúng trong các loại thực phẩm như các sản phẩm lên men từ sữa (sữa chua, kefir và pho mát), dưa cải bắp, kim chi, … [13]

• Ngăn ngừa nhiễm H. pylori – Rửa tay thường xuyên bằng nước và xà phòng, hoặc nước rửa tay nhanh có cồn và các chất sát khuẩn. Nấu chin thịt và các loại thực phẩm khác. Uống nước sạch.

b) Thận trọng khi sử dụng thuốc giảm đau

• Bệnh nhân bị viêm khớp hoặc các bệnh lý gây nên những cơn đau mạn tính cần sử dụng NSAID lâu dài để giảm đau và sưng. Việc sử dụng lâu dài các thuốc NSAID làm tăng nguy cơ loét dạ dày tá tràng, bao gồm cả Aspirin.
• Nguy cơ tăng lên nếu
  • Trên 65 tuổi
  • Nhiễm H. Pylori
  • Tiền sử loét dạ dày tá tràng
  • Sử dụng nhiều hơn 1 NSAID
  • Sử dụng đồng thời Corticoid hoặc các thuốc SSRI
• Để giảm nguy cơ loét dạ dày tá tràng cần
  • Sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả
  • Uống cùng với thức ăn
  • Không uống rượu
  • Sử dụng cùng các thuốc kháng tiết hoặc các thuốc bảo vệ niêm mạc dạ dày.

Tài liệu tham khảo:

[1] https://www.medscape.com/viewarticle/734791_3

[2] https://emedicine.medscape.com/article/181753-overview

[3] https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/peptic-ulcer/symptoms-causes/syc-20354223?fbclid=IwAR0UNUE_DdWWTkAKH0BkdOi0DMdRMDqZRCUYD2MOvxVfUnzR4nqgByTdGs

[4] [https://www.researchgate.net/figure/Pathogenesis-of-gastric-damage-induced-by-NSAIDS_fig1_23414566

[5] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1521691899900653

[6] https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/peptic-ulcer/diagnosis-treatment/drc-20354229.

[7] Leodolter A, Kulig M, Brasch H, et al. A meta-analysis comparing eradication, healing and relapse rates in patients with Helicobacter pylori-associated gastric or duodenal ulcer. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15:1949.

[8] Ford AC, Delaney BC, Forman D, Moayyedi P. Eradication therapy in Helicobacter pylori positive peptic ulcer disease: systematic review and economic analysis. Am J Gastroenterol 2004; 99:1833.

[9] Chey, William D MD, FACG1; Leontiadis, Grigorios I MD, PhD2; Howden, Colin W MD, FACG3; Moss, Steven F MD, FACG4 ACG Clinical Guideline: Treatment of Helicobacter pylori Infection, American Journal of Gastroenterology: February 2017 – Volume 112 – Issue 2 – p 212-239 doi: 10.1038/ajg.2016.563

[10] Fallone CA, Chiba N, van Zanten SV, et al. The Toronto Consensus for the treatment of Helicobacter pylori Infection in adults. Gastroenterology. 2016; 151:51-69. e14.

[11] Yeomans ND, Tulassay Z, Juhász L, et al. A comparison of omeprazole with ranitidine for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Acid Suppression Trial: Ranitidine versus Omeprazole for NSAID-associated Ulcer Treatment (ASTRONAUT) Study Group. N Engl J Med 1998; 338:719.

[12] Lai KC, Lam SK, Chu KM, et al. Lansoprazole for the prevention of recurrences of ulcer complications from long-term low-dose aspirin use. N Engl J Med 2002; 346:2033.

[13] https://www.webmd.com/digestive-disorders/understanding-ulcers-treatment#1

[14] Solano Lopez AL. Effectiveness of the mindfulness-based stress reduction program on blood pressure: a systematic review of literature. Worldviews Evid Based Nurs. 2018; 15:344–352

[15] Luigi, M., & Xavier, G.-I. P. (2016). Management of NSAID-associated peptic ulcer disease. Expert Review of Gastroenterology & Hepatology; (1747-4124), 723-733. Epub 2016 Mar 2. PMID: 26775657.

[16] Masclee GM, V. V. (2014). Risk for Upper Gastrointestinal Bleeding from Different Drug Combinations. Gastroenterology, 147, 784-792. doi: 10.1053/j.gastro.2014.06.007. Epub 2014 Jun 14. PMID: 24937265.

[17] Lanas, A., & Chan, F. K. (2017). Peptic ulcer disease. The Lancet, 309(10094), 613-624.

[18] Kavitt, R. T., Lipowska, A. M., Anyane-Yeboa, A., & Gralnek, I. M. (2019). Diagnosis and Treatment of Peptic Ulcer Disease. The American Journal Of Medicine.