Ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn: Hướng dẫn chẩn đoán, trị liệu và theo dõi – ESMO

Chẩn đoán

·      Nội soi phế quản là kỹ thuật lý tưởng với các tổn thương trung tâm và có thể được sử dụng với phương pháp rửa phế quản, sinh thiết phế quản và xuyên phế quản.

·      Có thể dùng phương pháp EBUS (siêu âm nội khí quản) và/hoặc EUS (siêu âm nội soi) để đánh giá các hạch bạch huyết vùng.

·      Chọc hút bằng kim nhỏ qua lồng ngực và/hoặc sinh thiết lõi kim, đưa kim qua nhu mô dưới hướng dẫn của hình ảnh (thường là chụp CT), được chỉ định trong trường hợp tổn thương từ trung tâm đến ngoại vi

·      Khi có tràn dịch màng phổi, chọc dò lồng ngực (thoracentesis) có thể được sử dụng để chẩn đoán và giảm nhẹ triệu chứng.

·      Các phương pháp phẫu thuật hay xâm lấn hơn (nội soi trung thất, cắt trung thất, nội soi lồng ngực, v.v.) có thể được xem xét dùng để chẩn đoán khi các kỹ thuật được mô tả phía trên không thể cho phép chẩn đoán chính xác.

·      Bác sĩ giải phẫu bệnh và kỹ thuật viên sinh thiết khi phối hợp hiệu quả sẽ mang lại kết quả chẩn đoán tốt hơn đáng kể so với sử dụng phương pháp sinh thiết mù.

Giải phẫu bệnh/sinh học phân tử

·      Cần lấy lượng mô đủ cho chẩn đoán mô học và xét nghiệm phân tử để đưa ra quyết định điều trị cho từng bệnh nhân

·      Chẩn đoán bệnh mô bệnh học cần được thực hiện theo phân loại năm 2015 của WHO về khối u phổi

·      Việc phân loại cụ thể tất cả các thể NSCLC là cần thiết cho việc ra quyết định điều trị và nên được thực hiện nếu có thể. Phương pháp nhuộm IHC nên được sử dụng để giảm tỷ lệ NSCLC-NOS xuống dưới 10% trong các trường hợp được chẩn đoán [IV,A]

·      Trạng thái đột biến gene EGFR nên được phân tích một cách có hệ thống trong NSCC tiến triển [I,A]. Phương pháp xét nghiệm phải được thực hiện trên đầy đủ các đột biến ở exon 18–21, bao gồm cả những đột biến liên quan đến kháng một số liệu pháp điều trị [III, B]. Khi kỹ thuật xét nghiệm hoặc lượng mẫu của bệnh nhân bị hạn chế, ít nhất vẫn cần phải xét nghiệm các đột biến hoạt động (activating mutations) phổ biến nhất (mất đoạn trên exon 19, đột biến điểm L858R trên exon 21)

·      Do đã có các TKI – chất ức chế có hiệu quả trong điều trị bệnh nhân ung thư tái phát có đột biến T790M, nên xét nghiệm T790M khi tái phát là bắt buộc. [I, A]

·      Tất cả bệnh nhân có xét nghiệm cfDNA máu âm tính vẫn cần được sinh thiết mô [II, A]

·      Xét nghiệm đột biến ALK (tình trạng gen ALK bị hỏng và dính một phần vào gen khác) nên được thực hiện một cách có hệ thống trong NSCLC không tế bào vảy tiến triển. [I, A]

·      Xét nghiệm tiêu chuẩn trong việc phát hiện chuyển đoạn ALK là FISH, tuy nhiên, sử dụng IHC với các kháng thể ALK hiệu suất cao trong các quy trình đã được xác nhận có thể được sử dụng để sàng lọc [III, A] và gần đây, đã được chấp nhận là phương pháp tương đương với FISH để xét nghiệm đột biến ALK.

·      Xét nghiệm đột biến ROS1 nên được thực hiện một cách có hệ thống trong NSCLC [III, A] tiến triển. Tiêu chuẩn cho việc phát hiện chuyển đoạn ROS1 vẫn là bằng FISH; bên cạnh đó, IHC có thể được dùng để sàng lọc [IV, A]

·      Tình trạng đột biến BRAF V600 nên được phân tích 1 cách hệ thống trong NSCLC tiến triển để kê đơn thuốc ức chế BRAF/MEK [II, A]

·      Xét nghiệm đột biến NTRK nên được thực hiện một cách có hệ thống trong NSCLC [III, A] tiến triển. Việc sàng lọc đột biến NTRK có thể sử dụng IHC hoặc NGS, với các xét nghiệm thích hợp tiếp theo để xác nhận kết quả dương tính [IV, A]

·      Xét nghiệm phân tử EGFR và ALK không được khuyến cáo ở những bệnh nhân có chẩn đoán SCC chắc chắn, ngoại trừ những trường hợp bất thường, ví dụ: những người chưa từng/từng hút thuốc ở mức độ nhẹ hoặc người đã từng hút thuốc lâu năm [IV, A]

·      Nếu có thể, các phương pháp NGS để xét nghiệm phân tử nên được ưu tiên hơn [III, A]. Dù sử dụng phương pháp xét nghiệm nào, bắt buộc phải có các biện pháp kiểm tra chất lượng tại phòng xét nghiệm xác nhận nội kiểm đầy đủ và các phòng thí nghiệm phải thực hiện đầy đủ các chương trình đảm bảo chất lượng (ngoại kiểm) cho mỗi phép thử dấu ấn sinh học [III, A]

·      PD-L1 IHC nên được xác định một cách hệ thống trong NSCLC tiến triển [I, A]

·      Việc xét nghiệm PD-L1 là bắt buộc khi sử dụng pembrolizumab, và đôi khi cũng có thể áp dụng khi sử dụng nivolumab hoặc atezolizumab để cung cấp thông tin [I, A]

Đánh giá giai đoạn bệnh và các yếu tố nguy cơ

·      Phải ghi nhận tiền sử đầy đủ bao gồm tiền sử hút thuốc chính xác và các bệnh đi kèm, sụt cân, PS và các chỉ số khám sức khỏe.

·      Phòng thí nghiệm: yêu cầu các xét nghiệm tiêu chuẩn bao gồm huyết học, chức năng thận và gan và xét nghiệm sinh hóa xương.

·      Không khuyến cáo sử dụng thường xuyên các dấu ấn khối u trong huyết thanh, chẳng hạn như CEA, [IV, B]

·      Chụp CT cản quang tại ngực và bụng trên bao gồm gan và tuyến thượng thận nên được thực hiện ở bước chẩn đoán.

·      Chụp hình ảnh hệ thần kinh trung ương nên được thực hiện trên bệnh nhân đã có di căn [IV, B] và bắt buộc đối với bệnh nhân có các triệu chứng hoặc dấu hiệu thần kinh [IV,A]. Chụp MRI có độ nhạy cao hơn chụp CT [III, B]

·      Nếu nghi ngờ di căn xương trên lâm sàng, cần chụp xương [IV, B]

·      Chụp cắt lớp hoặc chụp PET, lý tưởng nhất là kết hợp với CT, có thể được sử dụng để phát hiện di căn xương [IV, B]. PET-CT là phương thức nhạy nhất để phát hiện di căn xương [II, B]

·      NSCLC được phân chia giai đoạn theo hệ thống UICC (phiên bản thứ 8) và được chia thành các loại giai đoạn cụ thể được trình bày trong Bảng 2 và 3.

·      Khi có một vị trí di căn đơn độc trên hình ảnh, cần nổ lực thực hiện các xét nghiệm tế bào học hoặc mô học để chẩn đoán xác nhận bệnh giai đoạn IV [IV, A]

·      Đánh giá đáp ứng được khuyến cáo sau từ 2-3 chu kỳ hóa trị hoặc liệu pháp miễn dịch, sử dụng cùng một phương pháp đánh giá như lần đánh giá đầu tiên dùng để chứng minh tổn thương khối u [IV, B]. Quy trình và khoảng thời gian giữa các lần đánh giá nên tương đồng (6-9 tuần một lần) để đánh giá đáp ứng ở những bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp nhắm mục tiêu và/hoặc liệu pháp miễn dịch [IV, B]. Theo dõi bằng PET-CT không được khuyến cáo áp dụng thường xuyên, do dù có độ nhạy cao nhưng độ đặc hiệu tương đối thấp [IV, C]

·      Đo lường và đánh giá đáp ứng nên theo tiêu chuẩn RECIST v1.1 [IV, A]. Tuy nhiên liệu RECIST có thích hợp để đánh giá đáp ứng với EGFR/ALK TKIs trong NSCLC có đột biến gen tương ứng vẫn còn đang tranh cãi [IV, B]

·      Trong trường hợp điều trị bằng thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (immune checkpoint inhibitor), nên sử dụng tiêu chuẩn RECIST, mặc dù irRECIST, iRECIST, imRECIST có thể được áp dụng để đánh giá tổng quan các đáp ứng [IV, B]

Quản lý bệnh tiến triển/ di căn

·      Lựa chọn điều trị nên xem xét về các yếu tố: mô học, bệnh học phân tử, tuổi, thể trạng, bệnh đi kèm và mong muốn của bệnh nhân.

·      Liệu pháp toàn thân nên được áp dụng cho tất cả bệnh nhân giai đoạn IV có PS 0–2 [I, A]

·      Ở bất kỳ giai đoạn nào của NSCLC, việc dừng thuốc lá cần được khuyến cáo mạnh mẽ, vì nó sẽ cải thiện kết quả điều trị [II, A]

Điều trị đầu tay cho bệnh nhân có EGFR và ALK âm tính, PD-L1 ≥50%

·      Pembrolizumab được coi là lựa chọn đầu tay tiêu chuẩn cho những bệnh nhân có NSCLC tiến triển và biểu hiện PD-L1 ≥ 50%, không có chống chỉ định sử dụng liệu pháp miễn dịch [I, A; Điểm ESMO-MCBS v1.1: 5]

·      Atezolizumab là một lựa chọn điều trị đầu tay đầy hứa hẹn ở những bệnh nhân NSCLC có biểu hiện nhiều PD-L1 [I, B; không được EMA chấp thuận]

Điều trị đầu tay cho NSCLC không có các đột biến thúc đẩy gen gây ung thư (oncogenic driver), bất kể trạng thái PD-L1

·      Phác đồ kép trên nền tảng thuốc platin (lược dịch từ platinum doublets: ví dụ third generation platinum-based doublets: là kết hợp 1 thuốc platin (cisplatin hay carboplatin) và 1 tác nhân thế hệ thứ 3 như gemcitabine hay taxanes) nên được xem xét điều trị ở tất cả bệnh nhân NSCLC giai đoạn IV không có các yếu tố đột biến gen, không có bệnh đi kèm nghiêm trọng và có PS 0–2 [I, A]

·      Phác đồ kép trên nền tảng thuốc platin là liệu pháp hoá trị được khuyến cáo ở tất cả các bệnh nhân NSCLC giai đoạn IV không có chống chỉ định với các hợp chất platin [I, A]

·      Có 2 liệu trình điều trị đang được khuyến cáo: 1) bốn chu kỳ hóa trị sử dụng phác đồ kép trên nền tảng thuốc platin, tiếp sau đó là liệu trình đơn trị liệu duy trì ít độc tính hơn [I, A] hoặc 2) 4 chu kỳ ở những bệnh nhân không phù hợp với duy trì hóa trị đơn độc [I, A], có thể tối đa tới 6 chu kỳ [IV, B], hiện nay đang được khuyến cáo.

·      Phác đồ carboplatin/nab-Paclitaxel có thể cân nhắc điều trị trên bệnh nhân NSCLC tiến triển, đặc biệt ở những bệnh nhân có nguy cơ cao gặp độc tính trên thần kinh, hoặc có tiền sử quá mẫn với paclitaxel từ trước hoặc chống chỉ định khi điều trị trước (premedication) bằng paclitaxel tiêu chuẩn [I, B]

·      Phối hợp hoá trị trên nền tảng platin và thuốc ức chế anti-PD-(L1) đã thể hiện được tính ưu việt so với thuốc hóa trị trên nền tảng platin tiêu chuẩn. Trong trường hợp không có chống chỉ định và sẵn có các chất phối hợp chống PD- (L)1 với thuốc hóa trị trên nền tảng platin, chiến lược này sẽ được ưu tiên hơn so với thuốc hóa trị trên nền trảng platin ở bệnh nhân có PS 0-1 và PD-L1 <50%.

·      Nivolumab kết hợp với ipilimumab là một phác đồ điều trị tùy chọn cho bệnh nhân NSCLC [I, A; không được EMA phê duyệt]

Điều trị đầu tay cho SCC

·      Phác đồ kép trên nền tảng thuốc platin phối hợp với tác nhân gây độc tế bào thế hệ thứ ba (gemcitabine, vinorelbine, taxanes) được khuyến cáo ở những bệnh nhân SCC tiến triển không có bệnh đi kèm nghiêm trọng và PS 0–2 [I, A]

·      Phối hợp necitumumab với phác đồ cisplatin/gemcitabine chưa được chấp thuận rộng rãi tại Châu Âu cho SCC tiến triển. Việc lựa chọn điêu trị cần được đánh giá cẩn thận [I, C; Điểm ESMO-MCBS v1.1: 1]

·      Phối hợp pembrolizumab, carboplatin với paclitaxel hoặc nab-paclitaxel là lựa chọn tiêu chuẩn ở bệnh nhân NSCLC tế bảo vảy di căn [I, A; Điểm ESMO-MCBS v1.1: 4]

·      Phối hợp atezolizumab với carboplatin và nab-P là một lựa chọn ở những bệnh nhân NSCLC tế bào vảy di căn [I, B; không được EMA chấp thuận]

·      Các phối hợp khác giữa hoá trị trên nền tảng thuốc platin và thuốc ức chế anti-PD-(L1) cho thấy tính ưu việt hơn so với hóa trị dựa trên platin tiêu chuẩn. Trong trường hợp không có chống chỉ định và có sẵn thuốc điều trị, phối hơp này nên được ưu tiên hơn hóa trị trên nền tảng platin ở bệnh nhân có PS 0-1 và PD-L1 < 50%.

·      Sử dụng nivolumab kết hợp với ipilimumab là phác đồ tùy chọn cho bệnh nhân SCC [I, A; chưa được EMA phê duyệt].

Điều trị đầu tay cho NSCC

·      Phối hợp hóa trị có pemetrexed được ưu tiên hơn so với phối hợp gemcitabine hoặc docetaxel ở những bệnh nhân có khối u không phải tế bào vảy [II,A]

·      Chỉ định của pemetrexed bị giới hạn, chỉ trên bệnh nhân NSCC ở bất kỳ bước điều trị nào cho giai đoạn bệnh tiến triển [II, A]

·      Phối hợp carboplatin với pemetrexed có thể là một lựa chọn ở những bệnh nhân có chống chỉ định với cisplatin [II, B]

·      Pembrolizumab phối hợp với pemetrexed và hóa trị trên nền platin nên được xem xét là lựa chọn tiêu chuẩn trong NSCLC không tế bào vảy, giai đoạn di căn [I, A; Điểm ESMO-MCBS v1.1: 4]

·      Atezolizumab phối hợp với pemetrexed và hóa trị trên nền platin là một lựa chọn điều trị trong NSCLC không tế bào vảy, giai đoạn di căn [I,B; không được EMA chấp thuận]

·      Phối hợp atezolizumab và bevacizumab với carboplatin và paclitaxel là một lựa chọn điều trị ở bệnh nhân NSCLC không tế bào vảy, giai đoạn di căn, có PS 0-1 với, không có chống chỉ định với sử dụng liệu pháp miễn dịch [I, A; Điểm ESMO-MCBS v1.1: 3], và đặc hiệu hơn [III, A; Điểm ESMO-MCBS v1.1: 3] cho EGFR.

·      Phối hợp atezolizumab và carboplatin/nab-paclitaxel, duy trì bởi atezolizumab là một liệu pháp điều trị tiêu chuẩn mới [I, A; Điểm ESMO-MCBS v1.1: 3]

·      Các phối hợp khác giữa hóa trị trên nền platin và thuốc hướng PD-(L1) cho kết quả ưu việt hơn so với hóa trị trên nền tảng platin tiêu chuẩn. Trong trường hợp không có chống chỉ định và có sẵn thuốc, chiến lược này nên được ưu tiên hơn so với hóa trị trên nền tảng platin ở bệnh nhân PS 0-1 và PD-L1 < 50%

·      Nivolumab phối hợp với ipilimumab là phác đồ điều trị tùy chọn cho bệnh nhân NSCC [I, A; chưa được EMA phê duyệt]

·      Nếu không có các thuốc hướng PD- (L)1 để phối hợp với các thuốc hóa trị, có thể dùng bevacizumab kết hợp với paclitaxel /carboplatin trong trường hợp không có chống chỉ định trên bệnh nhân NSCC tiến triển có PS 0-1 (nên điều trị bevacizumab cho đến khi bệnh tiến triển) [I, A]

·      Bevacizumab có thể được cân nhắc lựa phối hợp với phác đồ trên nền tảng platin hơn là paclitaxel/carboplatin nếu không có chống chỉ định [II, B]

Điều trị duy trì

·      Điều trị hóa trị duy trì chỉ nên được áp dụng trên những bệnh nhân có PS 0–1 sau điều trị đầu tay. Quyết định điều trị duy trì cần cân nhắc tới các yếu tố như mô học, đáp ứng với phác đồ kép trên nền tảng thuốc platin và độc tính dai dẳng khi sử dụng các thuốc hóa trị đầu tay, PS và mong muốn của bệnh nhân

·      Ở những bệnh nhân NSCC có PS 0–1, việc chuyển sang duy trì pemetrexed nên được cân nhắc ở những bệnh nhân đã kiểm soát được bệnh sau 4 chu kỳ hóa trị trên nền platin không có pemetrexed [I, B]

·      Nên cân nhắc tiếp tục duy trì pemetrexed ở những bệnh nhân được kiểm soát bệnh sau 4 chu kỳ cisplatin/pemetrexed [I, A]

·      Có thể lựa chọn điều trị duy trì gemcitabine trên bệnh nhân NSCLC đã hoàn thành 4 chu kỳ cisplatin/gemcitabine [I, C]

·      Điều trị duy trì erlotinib chỉ được khuyến cáo cho bệnh nhân NSCC có đột biến nhạy EGFR [III, B]

PS ≥ 2

·      Hóa trị sẽ kéo dài thời gian sống thêm và cải thiện chất lượng cuộc sống ở bệnh nhân NSCLC có PS 2, so với chăm sóc giảm nhẹ [I, A]

·      Phác đồ hóa trị phối hợp có platin (tốt nhất là carboplatin) nên được cân nhắc ở bệnh nhân PS 2 đủ điều kiện sử dụng [I, A]. Đơn hóa trị với gemcitabine, vinorelbine, docetaxel [I, B] hoặc pemetrexed (giới hạn ở NSCC) [II, B] là một lựa chọn điều trị thay thế. Có thể cân nhắc sử dụng các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (checkpoint inhibitors) cho bệnh nhân NSCLC có PS 2, giai đạn tiến triển [III, B]

·      Bệnh nhân PS 3–4 chỉ nên nhận chăm sóc giảm nhẹ trong trường hợp không không có những biến đổi cấp độ phân tử, chẳng hạn như đột biến EGFR, ALK hoặc ROS1, hoặc đột biến BRAF V600 [III, B].

Bệnh nhân cao tuổi

·      Theo các các khuyến cáo tiêu chuẩn ở bệnh nhân cao tuổi, liệu pháp miễn dịch nên được xem xét sử dụng [II, A]

·      Hoá trị kép trên nền tảng carboplatin được khuyến cáo ở những bệnh nhân lớn tuổi đủ điều kiên thực hiện, có PS 0-2 và chức năng cơ quan còn phù hợp.

·      Đối với những bệnh nhân không đủ điều kiện điều trị hóa trị kép, đơn hóa trị sẽ là sự lựa chọn tiêu chuẩn [I, B]

Điều trị thay thế đối với bệnh nhân NSCLC không có đột biến thúc đẩy gen gây ung thư

·      Bệnh nhân có tiến triển trên lâm sàng hoặc trên hình ảnh sau điều trị khởi đầu có PS 0–2 nên được điều trị thay thế dù được điều trị duy trì thế nào [I, A]

·      Ở những bệnh nhân tiến triển sau điều trị khởi đầu với pembrolizumab, hóa trị có platin được khuyến cáo như là lựa chọn điều trị thay thế [V, B]

·      Xu hướng chung trong các nghiên cứu pha III ở điều trị bước 2 (nivolumab, pembrolizumab và atezolizumab so với docetaxel) đều cho thấy thuốc kháng PD-1/PD-L1 có hiệu quả cao hơn trên bệnh nhân có biểu hiện PD-L1 mạnh, so với kết quả đạt được trên bệnh nhân không biểu hiện/ít biểu hiện PD-L1. Tuy nhiên, những bệnh nhân này vẫn có thể có cải thiện thời gan sống thêm và khả năng dung nạp với thuốc kháng PD-1/PD-L1 so với docetaxel [I, A]

·      Các chất ức chế PD-L1 và PD-1 (nivolumab, pembrolizumab và atezolizumab) là lựa chọn cho hầu hết các bệnh nhân NSCLC giai đoạn tiến triển, đã điều trị trước đó nhưng chưa từng điều trị với thuốc hướng PD-(L)1, bất kể mức độ biểu hiện PD-L1 [I, A]

·      Nivolumab được khuyến cáo cho cả NSCLC tế bào vảy [I, A; điểm ESMO-MCBS v1.1: 5] và không tế bào vảy [I, A; Điểm ESMO-MCBS v1.1: 5]

·      Pembrolizumab được khuyến cáo sử dụng ở những bệnh nhân NSCLC đã điều trị trước đó, có biểu hiện PD-L1> 1% [I, A; Điểm ESMO-MCBS v1.1: 5]

·      Atezolizumab được khuyến cáo ở những bệnh nhân NSCLC tiến triển, đã điều trị 1-2 phác đồ hóa chất trước đó [I, A; Điểm ESMO-MCBS v1.1: 5]

·      Với những bệnh nhân không phù hợp điều trị miễn dịch, khuyến cáo hóa trị cho điều trị bước 2. Các lựa chọn bao gồm pemetrexed (chỉ dành cho NSCC), hoặc docetaxel; dung nạp kém hơn pemetrexed [I, B].

·      Có thể kéo dài trị liệu nếu tình trạng bệnh được kiểm soát và độc tính có thể chấp nhận được [II, B]

·      Nintedanib/docetaxel là một lựa chọn điều trị trên bệnh nhân ung thư tuyến tiết nhầy (adenocarcinoma), tiến triển sau hóa trị hoặc điều trị miễn dịch trước đó [II, B]

·      Ramucirumab/docetaxel là lựa chọn điều trị trên bệnh nhân NSCLC tiến triển sau điều trị khởi đầu với hóa trị hoặc thuốc miễn dịch, có PS 0–2 [I, B]

·      Phối hợp paclitaxel và bevacizumab là một lựa chọn điều trị khác [I, C] nhưng chưa được EMA chấp thuận

·      Erlotinib có tiềm năng để trở thành liệu pháp điều trị bước hai/bước ba, đặc biệt cho những bệnh nhân không phù hợp điều trị miễn dịch hoặc hóa trị bước 2, EGFR không xác định hoặc thuộc tuýp EGFR tự nhiên (wild-type)  [II, C]

·      Afatinib là một lựa chọn tiềm năng trên bệnh nhân SCC tiến triển, có PS 0–2, không phù hợp với hóa trị hoặc liệu pháp miễn dịch, EGFR không xác định hoặc thuộc tuýp tự nhiên (wild-type) [I, C; Điểm ESMO-MCBS v1.1: 2]

Điều trị đầu tay đối với NSCLC đột biến EGFR

·      Bệnh nhân có khối u có đột biến EGFR nhạy nên được điều trị khởi đầu với  EGFR TKIs, bao gồm erlotinib, gefitinib, afatinib [I, A], hoặc dacomitinib [I, B; Điểm ESMO-MCBS v1.1: 3]. Không có thuốc nào trong các thuốc trên được coi là lựa chọn ưu tiên hơn, theo ý kiến đồng thuận [IV, C]

·      Khởi đầu osimertinib được cân nhắc ưu tiên cho những bệnh nhân có đột biến EGFR nhạy[I, A; Điểm MCBS v1.1: 4]

·      Tất cả bệnh nhân nên được cân nhắc sử dụng EGFR TKIs bất kể các thông số lâm sàng, PS, giới tính, tình trạng phơi nhiễm thuốc lá, kết quả mô bệnh học và bước điều trị [I, A]

·      Erlotinib/bevacizumab có thể là lựa chọn điều trị đầu tay cho bệnh nhân có khối du do đột biến EGFR [II, B; Điểm ESMO-MCBS v1.1: 3]

·      Ramucirumab với erlotinib có thể cải thiện PFS so với erlotinib và giả dược trong 1 phân tích tạm thời, tuy nhiên dữ liệu sau cùng vẫn chưa hoàn thiện [I, B; Điểm ESMO-MCBS v1.1: 3]

·      Việc kết hợp carboplatin và pemetrexed với gefitinib có thể là một lựa chọn điều trị khởi đầu ở bệnh nhân có khối u do đột biến EGFR [I, B; chưa được EMA chấp thuận]

·      Những bệnh nhân tiến triển trên hình ảnh nhưng vẫn có lợi ích trên lâm sàng, có thể tiếp tục dùng EGFR TKI [II, A]

·      Với bệnh nhân NSCLC do đột biến gen EGFR, có khối u di căn khu trú và đang điều trị toàn thân, có thể cân nhắc tiếp tục điều trị bằng EGFR TKI kết hợp với điều trị tại chỗ ở vị trí di căn [III, B]

Điều trị bước hai đối với NSCLC đột biến EGFR

·      EGFR TKIs nên được ngừng vào thời điểm bệnh nhân bắt đầu hóa trị để điều trị NSCLC đã kháng TKI [I, A]

·      Khi có bằng chứng lâm sàng về khả năng kháng EGFR TKI trên bệnh nhân chưa điều trị với osimertinib trước đó, nên làm xét nghiệm tìm đột biến T790M trên exon 20 của gene EGFR [I, A]

·      Có thể sinh thiết lỏng (liquid biopsy) để làm xét nghiệm ban đầu phát hiện đột biến T790M, và nếu kết quả âm tính, nên thử tái sinh thiết (re-biopsy) nếu có thể [II, A]

·      Osimertinib (nếu trước đó chưa từng sử dụng) là liệu pháp chuẩn cho những bệnh nhân có khối u dương tính với đột biến T790M trên sinh thiết lỏng (liquid biopsy) hoặc tái sinh thiết (re-biopsy) [I, A; Điểm ESMO-MCBS v1.1: 4]

·      Osimertinib có tác dụng tốt trên bệnh nhân NSCLC có đột biến EGFR và có triệu chứng thần kinh trung ương.

·      Phát đồ kép trên nền tảng platin là liệu pháp chuẩn cho những bệnh nhân có khối u được xét nghiệm T790M âm tính trên tái sinh thiết hoặc sinh thiết lỏng (chỉ khi không thể thực hiện tái sinh thiết ) [I, A]

·      Phối hợp atezolizumab và bevacizumab với carboplatin và paclitaxel nên được cân nhắc là lựa chọn điều trị trên bệnh nhân có khối u do đột biến EGFR, PS 0–1, không có chống chỉ định với liệu pháp miễn dịch, sử dụng sau khi các liệu pháp điều trị đích không còn hiệu quả [III, A; chưa được EMA chấp thuận]

Điều trị bước một cho NSCLC đột biến tái sắp xếp gene ALK

·      Bệnh nhân NSCLC do đột biến ALK nên được điều trị bước một với ALK TKI bao gồm crizotinib [I, A; Điểm ESMO-MCBS v1.1: 4], ceritinib [I, B; Điểm ESMO-MCBS v1.1: 4], alectinib [I, A; Điểm ESMO-MCBS v1.1: 4] hoặc brigatinib [I, A; đã được EMA chấp thuận]

·      Alectinib có thể kéo dài PFS cũng như độc tính thấp hơn crizotinib và cho thấy hoạt tính chống lại triệu chứng thần kinh trung ương, với bệnh nhân NSCLC có ALK dương tính, chưa điều trị trước đó [I, A]

·      Brigatinib có thể kéo dài PFS so với crizotinib và cho thấy hoạt tính chống lại triệu chứng thần kinh trung ương, với bệnh nhân NSCLC có ALK dương tính, chưa điều trị trước đó [I, A; Được EMA chấp thuận]

·      Trên bệnh nhân có triệu chứng thần kinh trung ương, sử dụng ALK TKI ở những bước đầu có mang lại hiệu quả; alectinib [III, A], brigatinib [III, B] hoặc ceritinib [IV, B] là những thuốc được khuyến cáo. Ceritinib là một lựa chọn điều trị tốt hơn hóa trị [I, B] và có thể hơn cả crizotinib [IV, B]; alectinib là lựa chọn điều trị tốt hơn crizotinib [I, A]; brigatinib cũng tốt hơn crizotinib [I, B; chưa được EMA chấp thuận]

·      Ensartinib cho thấy hiệu quả cải thiện PFS hơn crizotinib ở điều trị bước một [I, A; chưa được EMA chấp thuận]

·      Ở những bệnh nhân NSCLC do đột biến ALK, có khối u di căn khu trú và đang điều trị toàn thân, có thể cân nhắc tiếp tục điều trị bằng ALK TKI kết hợp với điều trị tại chỗ ở vị trí di căn [III, B]

Điều trị từ bước hai cho NSCLC đột biến tái sắp xếp ALK

·      ALK TKI thế hệ mới (nếu chưa được dùng từ trước) nên được sử dụng là liệu pháp điều trị kế tiếp trên bệnh nhân NSCLC có đột biến ALK [I, A]

·      Ceritinib và alectinib được khuyến cáo ở những bệnh nhân NSCLC dương tính ALK, đề kháng hoặc không dung nạp crizotinib [I, A; Điểm ESMO-MCBS v1.1: 4]

·      Brigatinib là một lựa chọn điều trị bổ sung khi crizotinib bị kháng [III, A; Điểm ESMO-MCBS v1.1: 3]

·      Lorlatinib cho thấy hiệu quả trên bệnh nhân có đột biến ALK kháng crizotinib [III, A; Điểm ESMO-MCBS v1.1: 3]

·      Ở những bệnh nhân NSCLC dương tính ALK, bệnh tiến triển (không cải thiện) sau crizotinib, có tiến triển trên thần kinh trung ương, điều trị nên là ALK TKIs thế hệ mới [II, A]

·      Ensartinib có hoạt tính cao kháng lại một loạt các đột biến ALK kháng crizotinib đã biết và trên bệnh nhân có di căn thần kinh trung ương

·      Ở những bệnh nhân tiến triển sau ALK TKI thế hệ thứ hai, thuốc ức chế ALK thế hệ tiếp theo là lorlatinib có thể được lựa chọn [III, A; Điểm ESMO-MCBS v1.1: 3]

Điều trị NSCLC đột biến tái sắp xếp gene ROS1

·      Crizotinib được khuyến cáo trong điều trị đầu tay ở bệnh nhân NSCLC giai đoạn IV có tái sắp xếp ROS1 [III, A; Điểm ESMO-MCBS v1.1: 3]

·      Ở những bệnh nhân NSCLC có đột biến ROS1, crizotinib đơn trị có thể được dùng như là liệu pháp điều trị bậc hai nếu chưa sử dụng ở bước một [III, A]

·      Ceritinib có thể được cân nhắc sử dụng ở những bệnh nhân chưa từng dùng crizotinib, tuy nhiên hiện chưa được EMA chấp thuận [III, C]

·      Nếu bệnh nhân đã điều trị crizotinib ở bước một, có thể chỉ định hóa trị trên nền tảng thuốc platin ở bước hai [IV, A], hoặc tốt hơn là để bệnh nhân tham gia các thử nghiệm lâm sàng sử dụng các thuốc thế hệ mới

·      Lorlatinib, repotrectinib và entrectinib có hoạt tính kháng ROS1 tiềm năng dựa trên cơ sở các nghiên cứu tiền lâm sàng và một số ít nghiên cứu lâm sàng giai đoạn I/II [III, B]

·      Entrectinib được EMA phê duyệt để điều trị bệnh nhân NSCLC có đột biến ROS1 (những bệnh nhân trước đó chưa dùng thuốc ức chế ROS1 khác) [III, B; Điểm ESMO-MCBS v1.1: 3]

Điều trị NSCLC đột biến BRAF

·      Bệnh nhân NSCLC giai đoạn IV có đột biến BRAF V600 nên được điều trị bước một hoặc bước hai với thuốc ức chế BRAF/MEK như dabrafenib / trametinib [III, A; Điểm ESMO-MCBS v1.1: 2]

·      Nếu bệnh nhân đã được dùng thuốc ức chế BRAF/MEK ở bước một, thì có thể chỉ định hóa trị trên nền platin ở bước hai [IV, A]

Bệnh nhân NSCLC các đột biến thúc đẩy gen gây ung thư khác

·      Việc nhắm đích RET (trong khi bằng chứng về lợi ích mạnh hơn) hiện chưa được khuyến cáo thường xuyên và việc thu tuyển bệnh nhân vào các thử nghiệm được khuyến khích [II, B]

·      Selpercatinib (LOXO-292) và pralsetinib (BLU-667) cho thấy hiệu quả sơ bộ mạnh trên bệnh nhân NSCLC đột biến RET [III, B]

·      Crizotinib đã chứng minh hiệu quả lâm sàng tiềm năng đối với NSCLC có biến thể METex14, tuy nhiên cần chờ kết luận cuối cùng [III, B]

·      Capmatinib và tepotinib đã chứng minh hiệu quả có ý nghĩa lâm sàng ở bệnh nhân NSCLC có đột biến METex14 [III, B]

·      Trastuzumab deruxtecan là một phối hợp kháng thể-thuốc mới nhưng việc sử dụng hạn chế chủ yếu trong các thử nghiệm lâm sàng, trong khi hoạt tính đầy hứa hẹn [III, B]

·      Larotrectinib là 1 tumor-agnostid drug (tumor-agnostic drug: thuốc điều trị mọi thể loại ung thư có cùng 1 bất thường cụ thể về di truyền hoặc đặc điểm phân tử, bất kể nguồn gốc vị trí của khối u) đầu tiên được chấp thuận ở EU để điều trị cho bệnh nhân người lớn và bệnh nhi có khối u cứng, có đột biến NTRK và những người không có lựa chọn điều trị phù hợp [III, A; Điểm ESMO-MCBS v1.1: 3]

·      Entrectinib được EMA phê duyệt để điều trị các khối u cứng có đột biến NTRK trên bệnh nhân không có lựa chọn điều trị phù hợp [III, B; Điểm ESMO-MCBS v1.1: 3]

·      Do có ít bằng chứng, việc điều trị nhắm đích rối loạn HER2 hiện không được khuyến cáo và việc thu tuyển bệnh nhân vào các thử nghiệm vẫn được khuyến khích [III, C]

·      Khuyến khích thu tuyển bệnh nhân có đột biến KRAS (G12C) vào các thử nghiệm lâm sàng [III, C].

Vai trò của xạ trị ở giai đoạn IV

·      Xạ trị chiếu tia từ bên ngoài (External Beam Radiation Therapy) được chỉ định trong trường hợp bệnh nhân có ho ra máu và tắc nghẽn đường thở có triệu chứng [III, B]

·      Xạ trị có thể kiểm soát triệu chứng trong nhiều trường hợp lâm sàng bao gồm ho ra máu, tắc nghẽn đường thở có triệu chứng, đau thành ngực và di căn xương, hội chứng tĩnh mạch chủ trên, xâm lấn mô mềm hoặc thần kinh [II, B]

·      Xạ trị liều cao không làm giảm nhẹ hơn các triệu chứng [II, B]

·      EBRT đơn thuần có hiệu quả giảm nhẹ triệu chứng hơn cấy phóng xạ nội khí quản (EndoBronchial Brachytherapy – EBB) đơn thuần [II, B]

·      Đối với những bệnh nhân đã được điều trị EBRT trước đây có triệu chứng tắc nghẽn phế quản trung tâm tái phát, EBB có thể được xem xét trong một số trường hợp [III, C]

·      Các triệu chứng thần kinh do chèn ép tủy sống có thể thuyên giảm nếu xạ trị sớm [II, B]

Di căn não

·      Xạ trị toàn não (WBRT – Whole Brain RadioTherapy) có thể được xem xét ở một số bệnh nhân, phụ thuộc vào các yếu tố tiên lượng về khả năng sống tốt hơn [III, C]. WBRT không nên được chỉ định cho bệnh nhân RPA loại III vì tiên lượng xấu [I, A]; chỉ khuyến cáo tối ưu chăm sóc giảm nhẹ trong trường hợp này

·      Lịch trình WBRT thường dùng nhất là 20 Gy trong 5 đợt hoặc 30 Gy trong 10 đợt xạ, không có sự khác biệt về hiệu quả giữa hai liệu trình [I, A]

·      Đối với hầu hết bệnh nhân có triệu chứng di căn não và/hoặc phù nề đáng kể, khuyến cáo dùng dexamethasone hoặc corticosteroid tương đương [III, A]

·      Các chất bảo vệ thần kinh không được khuyến khích sử dụng thường xuyên [II, C]

·      WBRT tránh hồi hải mã (hippocampus) hiện không được khuyến cáo như một phương pháp điều trị tiêu chuẩn [III, C]

·      Trong trường hợp di căn não đơn thuần, có thể xem xét phẫu thuật cắt bỏ [III, B]

·      WBRT sau phẫu thuật hoặc xạ phẫu não dựng hình lập thể (SRS – Stereotactic radiosurgery) được khuyến cáo sau khi phẫu thuật [I, A]

·      Trong trường hợp số ổ di căn hạn chế, SRS đơn độc là phương pháp điều trị được khuyến cáo ở bệnh nhân RPA loại I – II [III, B]

·      SRS đơn thuần, không có WBRT hậu phẫu nhưng có theo dõi CNS bằng chụp MRI đóng, là một chiến lược thay thế [III, B]

·      Chỉ định SRS cần dựa trên tổng thể tích khối u hơn là số lượng u di căn, vì nguy cơ nhiễm xạ tăng lên theo thể tích khối u [III, C]

·      Ở những bệnh nhân có di căn thần kinh trung ương không có triệu chứng khi phát hiện, điều trị toàn thân với xạ trị trễ nên được xem xét do đáp ứng nội sọ và ngoại sọ tương tự nhau [II, B]

·      Ở những bệnh nhân có yếu tố đột biến gen có thể nhắm đích (ví dụ như EGFR, ALK) và di căn não không có triệu chứng lâm sàng, TKI thế hệ sau có thể khôi phục khả năng kiểm soát di căn não mà không cần xạ não [II, A]

·      Hiện tại có ít dữ liệu thử nghiệm chứng minh tính an toàn và hiệu quả của liệu pháp miễn dịch ở bệnh nhân di căn thần kinh trung ương, thể tích u nhỏ, chưa được điều trị trước đó [III, B]

Di căn màng não mềm (lược dịch từ: LM carcinomatosis)

·      Cần đặc biệt cảnh giác với là ở những bệnh nhân có đột biến gen có thể nhắm đích đang điều trị với TKI [V]. Lấy mẫu dịch não tủy là phương pháp chẩn đoán LMD (Leptomeningeal disease) nhưng bị hạn chế bởi độ nhạy thấp, dù có độ đặc hiệu cao [IV, A]

·      Bệnh nhân có các đột biến thúc đẩy gene gây ung thư có thể nhắm đích và LMD có thể được điều trị bằng TKIs thế hệ tiếp theo có thể thâm nhập vào thần kinh trung ương [III, B]

·      Hóa trị và bevacizumab thể hiện tác dụng cả nội và ngoại sọ, và cả khi có LMD [IV, C]

·      Có thể cân nhắc đưa thuốc vào dịch não tủy, căn cứ trên các yếu tố lâm sàng [V, C]

·      Trong một số trường hợp đặc biệt, xạ trị khu trú có thể được xem xét trị các tổn thương có triệu chứng đáng chú ý, giới hạn [V, C]

Phẫu thuật ở giai đoạn IV

·      Phẫu thuật có thể được chỉ định để chẩn đoán, đánh giá đáp ứng với liệu pháp toàn thân hoặc chăm sóc giảm nhẹ

·      Một số bệnh nhân được lựa chọn kỹ càng có thể được xem xét cắt phổi với mục đích điều trị hoặc thậm chí như một liệu pháp cấp cứu [IV, C]

·      Khi nghi ngờ có di căn trên phim chụp PET, có thể yêu cầu các thủ thuật phẫu thuật xâm lấn như sinh thiết vết mổ, nội soi trung thất, nội soi lồng ngực (VATS) hoặc nội soi ổ bụng để lấy các mẫu sinh thiết liên quan. Cần cung cấp đủ mẫu cho nhà bệnh học để nhuộm mẫu thường quy, IHC (immunohistochemistry) và xét nghiệm di truyền [III, B]

·      Tràn dịch màng phổi dai dẳng hoặc tái phát thường được xử trí bằng chọc hút dịch màng phổi để cải thiện tình trạng khó thở. Talc là tác nhân được ưu tiên và phương pháp bơm hút qua nội soi lồng ngực có thể tốt hơn so với tiêm talc ở bệnh nhân ung thư phổi nguyên phát [II, B]

·      Trong trường hợp phổi bị cố định (trapped lung) do màng phổi dày lên, có thể đặt catheter màng phổi hoặc ống thông màng phổi – màng bụng để giảm triệu chứng [IV, B]

Điều trị di căn một vài vị trí (oligometastatsis)

·      Bệnh nhân giai đoạn IV với một đến ba ổ di căn đồng bộ khi được chẩn đoán có thể đạt DFS (disease-free survival: thời gian sống không có bệnh) lâu dài sau khi điều trị toàn thân và liệu pháp điều trị bổ trợ tại chỗ (xạ trị liều cao hoặc phẫu thuật) [III, B]. Do bằng chứng còn hạn chế, những bệnh nhân này nên được hội chẩn đa chuyên khoa[II, B], và việc đưa vào các thử nghiệm lâm sàng được ưu tiên.

·      Mặc dù nguy cơ khi phẫu thuật thấp và có thể đạt được thời gian sống lâu dài, nhưng bằng chứng hiện tại về phẫu thuật ở giai đoạn di căn một vài vị trí còn hạn chế và khả năng bổ trợ cho xạ trị tại chỗ vẫn chưa được chứng minh.

·      Bệnh nhân giai đoạn IV có di căn không đồng bộ với số ổ hạn chế có thể được điều trị triệt căn tại chỗ (xạ trị liều cao hoặc phẫu thuật) và có thể có DFS [IV, B] lâu dài. Tuy nhiên, kết quả này chủ yếu dựa trên dữ liệu hồi cứu và việc tiến hành các thử nghiệm lâm sàng vẫn được ưu tiên

·      Bệnh nhân giai đoạn IV có đột biến gen gây ung thư, di căn một vài vị trí đang dùng liệu pháp nhắm đích phân tử, có thể được điều trị tại chỗ để triệt căn (xạ trị liều cao hoặc phẫu thuật) và có thể có DFS [IV, C] kéo dài. Tuy nhiên, kết quả này chủ yếu dựa trên dữ liệu hồi cứu và việc tiến hành các thử nghiệm lâm sàng vẫn được ưu tiên

·      Trong hầu hết các trường hợp, các tổn thương đơn độc ở phổi đối bên nên được coi là khối u nguyên phát thứ hai thể đồng bộ và nếu có thể, cần được điều trị triệt để [IV, B]

Di căn xương

·      Axit zoledronic làm giảm nguy cơ SREs (skeletal-related events: gãy xương bệnh lý, bức xạ/ phẫu thuật chèn ép xương hoặc tủy sống) [II, B] và được khuyến cáo trên bệnh nhân di căn xương giai đoạn IV [I, B]

·      Denosumab cho thấy tính ưu việt hơn axit zoledronic trên bệnh nhân ung thư phổi về mặt phòng ngừa SRE [II, B] và được khuyến cáo ở một số bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn cuối có di căn xương [I, B].

·      Trong trường hợp di căn xương gây đau nhưng không biến chứng, EBRT đơn thuần là phương pháp điều trị được khuyến cáo trên cơ sở không thua kém xạ trị đa liều [I, A]

Vai trò của thủ thuật xâm lấn tối thiểu trong NSCLC giai đoạn IV

·      Trong trường hợp tắc nghẽn đường hô hấp chính có triệu chứng hoặc nhiễm trùng sau tắc nghẽn, nội soi cắt đốt bằng laser, áp lạnh hoặc đặt stent có thể hiệu quả [III, C]

·      Nội soi cho hiệu quả trong việc chẩn đoán và điều trị (nội phế quản hoặc bằng can thiệp nội mạch) chứng ho ra máu (haemoptysis) [III, C]

·      Đặt stent mạch máu có thể hiệu quả trong chèn ép tĩnh mạch chủ trên liên quan đến NSCLC [III, B]

Chăm sóc giảm nhẹ trong NSCLC giai đoạn IV

·      Nên can thiệp chăm sóc giảm nhẹ sớm, song song với chăm sóc ung thư tiêu chuẩn [I, A]

Theo dõi

·      Khuyến cáo cần theo dõi chặt chẽ, ít nhất 6-12 tuần một lần sau khi điều trị bước một để có thể bắt đầu liệu pháp điều trị bước hai kịp thời, nhưng phải tùy thuộc vào các lựa chọn điều trị lại cho từng cá nhân [III, B]

Phác đồ

lâm sàng

đối chứng

(95% CI)

độc tính

ESMO-MCBS

(ức chế không hồi phục họ ErbB)

NCT01523587

TNLS pha III, ngẫu nhiên, nhãn mở so sánh afatinib với erlotinib trong điều trị bước 2 trên bệnh nhân ung thư phổi thể biểu mô vảy, giai đoạn tiến triển (TNLS LUX-Lung 8)

OS trung bình ở nhóm chứng:

6.8 tháng

0.81

(0.69- 0.95)

– Cải thiện chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe.

(có tiềm năng ức chế ALK tyrosine kinase)

NCT02604342

TNLS pha III, so sánh alectinib với hóa trị bổ trợ trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến ALK, đã điều trị trước đó với crizotinib (TNLS ALUR)

PFS trung bình (do nghiên cứu viên đánh giá) ở nhóm chứng:

1.4 tháng

0.15

(0.08 – 0.29)

(có tiềm năng ức chế ALK tyrosine kinase)

NCT02075840

TNLS pha III, ngẫu nhiên, nhãn mở so sánh alectinib với crizotinib trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến ALK, chưa điều trị trước đây (TNLS J-ALEX)

PFS trung bình (do hội đồng thẩm định độc lập đánh giá) ở nhóm chứng:

10.4 tháng

8.7 tháng

0.34

(0.21 – 0.54)

(kháng thể đơn dòng phân nhóm IgG1, hướng PD-L1)

NCT02008227

TNLS pha II, nhãn mở, đa trung tâm, ngẫu nhiên, có đối chứng, so sánh atezolizumab với docetaxel trên bênh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ, đã nhận điều trị trước đó (TNLS OAK).

OS trung bình ở nhóm chứng:

9.6 tháng

4.2 tháng

0.73

(0.62 – 0.87)

Phân tích tiêu chí chính trên quần thể wild-type

NCT02366143

Atezolizumab điều trị khởi đầu trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ, thể không tế bào vảy

PFS trung bình ở nhóm chứng:

6.8 tháng

OS trung bình ở nhóm chứng:

14.7 tháng

1.5 tháng

OS cải thiện:

4.5 tháng

0.62

(0.52 – 0.74)

OS HR:

0.78

(0.64 – 0.96)

NCT02366143

TNLS pha III, nhãn mở, ngẫu nhiên, đánh giá phác đồ atezolizumab phối hợp bevacizumab và hóa trị trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (TNLS IMpower150). Phân tích subgroup trên nhóm bệnh nhân có đột biến EGFR và nhóm bệnh nhân có di căn gan trước điều trị.

PFS trung bình ở nhóm chứng:

6.1 tháng

3.1 tháng

0.59

(0.37 – 0.94)

NCT02367781

TNLS pha III, ngẫu nhiên, đa trung tâm, nhãn mở, so sánh phác đồ phối hợp atezolizuma, carboplatin và nab-paclitaxel với hóa chất đơn thuần, điều trị khởi đầu trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ, thể không tế bào vảy, giai đoạn di căn (IMpower130).

PFS trung bình ở nhóm chứng:

5.5 tháng

OS trung bình ở nhóm chứng:

13.9 tháng

1.5 tháng

OS cải thiện:

4.7 tháng

0.64

(0.54 – 0.77)

OS HR:

0.79

(0.64 – 0.98)

Japan Pharmaceutical

Information Center, number

Japic CTI-111390

TNLS pha II, ngẫu nhiên, đa trung tâm, nhãn mở, so sánh erlotinib đơn trị với erlotinib phối hợp bevacizumab trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ, thể không tế bào vảy, có đột biến EGFR (TNLS JO25567).

PFS trung bình ở nhóm chứng:

9.7 tháng

6.3 tháng

0.54

(0.36 – 0.79)

Không cải thiện chất lượng cuộc sống

NCT02737501

TNLS pha II, ngẫu nhiên, đa trung tâm, đánh giá sử dụng brigatinib trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến ALK, thất bại điều trị với crizotinib.

12.9 tháng

Trung vi thời gian đáp ứng: 11.1 tháng

PFS: 12.0 tháng

NCT01828112

TNLS pha III, ngẫu nhiên, nhãn mở so sánh ceritinib với hóa trị liệu trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có tái sắp xếp ALK, đã điều trị trước đó với crizotinib và hóa trị (TNLS ASCEND-5).

PFS trung bình ở nhóm chứng:

1.6 tháng

3.8 tháng

0.49

(0.36 – 0.67)

Cải thiện chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe.

NCT01828099

TNLS pha III, ngẫu nhiên, nhãn mở so sánh ceritinib với hóa trị có platin, dùng làm phác đồ khởi đầu trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến triển, có tái sắp xếp ALK (TNLS ASCEND-4).

PFS trung bình ở nhóm chứng:

8.1 tháng

8.5 tháng

0.55

(0.42 – 0.73)

cấu trúc phân tử nhỏ ức chế ALK, ROS1 và MET

NCT0115414

Crizotinib khởi đầu so với hóa trị khởi đầu trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến ALK

PFS trung bình ở nhóm chứng:

7.0 tháng

3.9 tháng

0.45

(0.35 – 0.60)

cấu trúc phân tử nhỏ ức chế ALK, ROS1 và MET

NCT000585195

Crizotinib trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có tái sắp xếp ROS1

Quần thể nghiên cứu gồm 50 bệnh nhân và 86% trong đó đã điều trị trước đó.

72%

(58 – 84)

mPFS:

19.2

(14.4 – chưa xác định)

NCT01774721

TNLS pha III, ngẫu nhiên, nhãn mở, so sánh dacomitinib với gefitinib để điều trị khởi đầu cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến EGFR

PFS trung bình ở nhóm chứng:

9.2 tháng

OS trung bình ở nhóm chứng:

26.8 tháng

5.5 tháng

OS cải thiện:

7.3 tháng

0.59

(0.47 – 0.74)

OS HR:

0.76

(0.58 – 0.99)

Tăng nguy cơ độc tính

NCT01336634

TNLS pha II, nhãn mở đánh giá phác đồ dabrafenib phối hợp với trametinib trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn di căn, có đột biến BRAF V600E và chưa được điều trị trước đó.

Quần thể nghiên cứu: 36 bệnh nhân

64%

64%

(46 – 79)

PFS trung vị: 10.9 tháng

(7.0 – 16.6)

57%

NCT01336634

TNLS pha II, nhãn mở đánh giá phác đồ dabrafenib phối hợp với trametinib trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn di căn, có đột biến BRAF V600E và đã nhận điều trị trước đó.

Quần thể nghiên cứu: 57 bệnh nhân

63.2%

PFS trung vị: 9.7 tháng

63.2%

(49.3 – 75.6)

PFS trung vị: 9.7 tháng

(6.9 – 19.6)

56%

NCT02097810

NCT02568267

Phân tích gộp từ kết quả của 3 TNLS pha I & II: đánh giá entretinib trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ có ROS1 dương tính

PFS: 19.0 tháng

77%

Trung vị thời gian đáp ứng:

24.6 tháng

NCT02650401

NCT02097810

NCT02568267

Phân tích gộp từ kết quả của 3 TNLS pha I & II: đánh giá entretinib trong điều trị ung thư thể rắn, giai đoạn tiến triển tại chỗ hoặc di căn, có đột biến NTRK.

PFS: 11.2 tháng

57%

Trung vị thời gian đáp ứng:

10.4 tháng

NCT00556712

TNLS pha III, đa trung tâm, ngẫu nhiên, đối chứng placebo đánh giá erlotinib điều trị duy trì trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến triển

PFS trung bình ở nhóm chứng:

11.1 tháng

OS trung bình ở nhóm chứng:

11 tháng

1.2 tháng

OS cải thiện:

1 tháng

0.71

(0.62 – 0.82)

OS HR:

0.81

(0.70 – 0.95)

NCT02122913

NCT02637687

NCT02576431

Đánh giá điều trị larotrectinib trên bênh nhân ung thư giai đoạn tiến triển/di căn, có đột biến NTRK, kháng trị, không thể phẫu thuật và không còn phương pháp điều trị tiếp theo.

75%

Trung vị thời gian đáp ứng:

≥ 9 tháng

NCT01970865

Đánh giá đột biến kháng ALK sau điều trị thất bại và hiệu quả của lorlatinib sau đó trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ

Quần thể nghiên cứu: 139 bệnh nhân đã điều trị ít nhất 1 thuốc kháng ALK (EXP3B – EXP5)

40%

(32 – 49)

Trung vi thời gian đáp ứng:

7.1 tháng

(5.6 – 24.4)

Trung vị PFS:

6.9 tháng

(5.4 – 8.2)

NCT00981058

TNLS pha III, nhãn mở, có đối chứng, so sánh phác đồ necitummab phối hợp gemcitabine + cisplatin với phác đồ chỉ có gemcitabine + cisplatin trong điều trị khởi đầu trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ thể tế bào vảy, giai đoạn IV (TNLS SQUIRE)

OS trung bình ở nhóm chứng:

9.9 tháng

1.6 tháng

0.84

(0.74 – 0.96)

NCT01673867

Nivolumab so sánh với docetaxel trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ, thể không tế bào vảy, giai đoạn tiến triển (TNLS Checkmate 057)

OS trung bình ở nhóm chứng:

9.4 tháng

2.8 tháng

Tỷ lệ sống thêm 2 năm cải thiện:

13%

0.73

(0.60 – 0.89)

Cải thiện độc tính: tỷ lệ độc tính độ 3-4 là 10% so với 54% ở nhánh điều trị docetaxel

NCT01642004

Nivolumab so sánh với docetaxel trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ, thể tế bào vảy, giai đoạn tiến triển (TNLS Checkmate 157)

OS trung bình ở nhóm chứng:

6 tháng

3.2 tháng

Tỷ lệ sống thêm 2 năm cải thiện:

15%

0.59

(0.44 – 0.79)

NCT02296125

Osimertinib trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến triển, có đột biến EGFR (TNLS FLAURA)

PFS trung bình ở nhóm chứng:

8.7 tháng

OS trung bình ở nhóm chứng:

6.8 tháng

8.7 tháng

OS cải thiện:

6.8 tháng

0.46

(0.37 – 0.57)

OS HR:

0.80

(0.64 – 1.00)

Kết quả tương đương về chất lượng cuộc sống

NCT02151981

Osimertinib so với phác đồ pemetrexed + platinum trên bệnh nhân ung thư phổi có đột biến EGFR T790M (TNLS AURA3)

PFS trung bình ở nhóm chứng:

4.4 tháng

5.7 tháng

0.30

(0.23 – 0.41)

Cải thiện chất lượng cuộc sống theo đánh giá của bệnh nhân

kháng thể đơn dòng nhóm IgG4 hướng đích PD-1

NCT01905657

TNLS pha III, ngẫu nhiên có đối chứng: pembrolizumab so với docetaxel trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ, đã điều trị trước đó, có bộc lộ PD-L1 (TNLS KEYNOTE-010)

PFS trung bình ở nhóm chứng:

8.5 tháng

0.71

(0.58 – 0.88)

kháng thể đơn dòng nhóm IgG4 hướng đích PD-1

NCT02142738

Pembrolizumab so với hóa trị trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có bộc lộ PD-L1 (TNLS KEYNOTE-024)

PFS trung bình ở nhóm chứng:

6 tháng

OS trung bình ở nhóm chứng:

14.2 tháng

4.3 tháng

OS cải thiện:

15.8 tháng

(0.37 – 0.68)

OS HR:

0.63

(0.47 – 0.86)

kháng thể đơn dòng nhóm IgG4 hướng đích PD-1 trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến triển hoặc di căn, chưa từng nhận điều trị toàn thân vì ung thư giai đoạn tiến triển

NCT02578680

Pembrolizumab/ pemetrexed phối hợp với platinum trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ, thể không tế bào vảy, giai đoạn di căn, không có đột biến EGFR hay ALK (TNLS KEYNOTE-189)

4.9 tháng

OS trung bình ở nhóm chứng:

11.3 tháng

(cho phép đổi nhánh điều trị chéo)

3.9 tháng

OS cải thiện:

Trên 3 tháng (cut-off)

(0.43 – 0.64)

OS HR:

0.49

(0.38 – 0.64)

Làm chậm quá trình diễn tiến xấu đi của chất lượng sống (chưa có cập nhật các dữ liệu mới nhất)

NCT0277543

Carboplatin + paclitaxel/nab-paclitaxel, có hoặc không có pembrolizumab trong điều trị khởi đầu trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bảo nhỏ, thể tế bào vảy, giai đoạn di căn (TNLS MK-3475-407/ KEYNOTE-407)

PFS trung bình ở nhóm chứng:

4.8 tháng

OS trung bình ở nhóm chứng:

11.3 tháng

1.6 tháng

OS cải thiện:

4.6 tháng

(0.45 – 0.70)

OS HR:

0.64

(0.49 – 0.85)

Làm chậm quá trình diễn tiến xấu đi của chất lượng sống (chưa có cập nhật các dữ liệu mới nhất)

NCT01168973

TNLS pha III, ngẫu nhiên, mù đôi, so sánh ramucirumab + docetaxel với placebo + docetaxel trong điều trị bước 2 trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ, giai đoạn IV, tiến triển trong và sau hóa trị có platinum (TNLS REVEL)

OS trung bình ở nhóm chứng:

9.1 tháng

1.4 tháng

0.86

(0.75 – 0.98)

NCT02411448

Ramucirumab (LY3009806) phối hợp erlotinib trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ, giai đoạn di căn, có đột biến EGFR, chưa từng điều trị trước đó (TNLS RELAY)

PFS trung bình ở nhóm chứng:

12.4 tháng

7 tháng

0.59

(0.46 – 0.76)