Vật liệu nano trị Covid-19 – Hiệu quả và độc tính?

TS.DS.Phạm Đức Hùng, BV Nhi Cincinnati, USA

Hiện nay trên thị trường đang tràn lan các sản phẩm từ nước rửa tay, bình xịt … chứa nano bạc tuyên bố là có khả năng trị Covid-19. Liệu nano bạc có khả năng trị được virus, sản phẩm nano nói chung và nano bạc nói riêng liệu có an toàn khi sử dụng?

1. Vật liệu nano và ứng dụng

Vật liệu nano được định nghĩa cơ bản là các vật liệu có kích thước 1 trong 3 chiều của nó nằm trong thước đo nanomet (1-100 nm) (Hình 1). Vật liệu nano đã đóng góp tích cực cho nhiều lĩnh vực khác nhau. Những sản phẩm có thành phần nano nhiều không kể xiết, từ sơn quét nhà, vỏ bao ketchup, kem chống nắng, mắt kính [1]… Các nghiên cứu về ứng dụng của vật liệu nano ở các lĩnh vực y dược, nông nghiệp, thực phẩm bùng nổ [15][17].

Trong y học, sử dụng mô hình chuột thí nghiệm, các nhà khoa học đã chế tạo các tiểu phân nano như nano vàng vào chuẩn đoán và giúp điều trị ung thư; nano polymer hữu cơ dạng micelle để trị bệnh tự miễn hay hạt quantum (quantum dots) để hỗ trợ trị viêm tắc mạch máu [15]. Ví dụ: Li et al [16] tạo ra 1 loại tiểu phân nano vàng phân nhánh, có kết hợp các thành phần hữu cơ để tăng khả năng thâm nhập vào các khối u ở vị trí khó, giúp đưa nhiều thuốc trị ung thư vào các khối u ở chuột hơn.

Nếu như đa phần các vật liệu nano vô cơ đang trong quá trình thử nghiệm trên chuột hoặc chờ kết quả từ các thử nghiệm lâm sàng trên người, vật liệu nano hữu cơ ứng dụng vào chữa bệnh có bước tiến xa hơn. Hơn 50 sản phẩm nano hữu cơ đã được FDA chấp thuận làm thuốc hoặc hỗ trợ trị bệnh trên người [21]. Ví dụ một số sản phẩm nano hữu cơ như sau: Doxil/Caelyx (Janssen) là dạng liposomal doxorubicin tăng cường khả năng đưa thuốc doxorubicin tới khối u, giảm độc tính hệ thống của thuốc; Adagen/pegademase bovine từ Sigma-Tau Pharmaceuticals dùng trị bệnh suy giảm miễn dịch, giúp tăng cường khả năng tuần hoàn trong máu và giảm độc; PegIntron từ Merck, tăng cường tính ổn định của interferon giúp trị viêm gan C tốt hơn [21].

2. Vật liệu nano có khả năng gây độc

Tuy nhiên, trong lúc mọi người đang hân hoan về ứng dụng của vật liệu nano. Các nhà khoa học lúc đấy đặt ra câu hỏi trong đầu: liệu vật liệu nano có an toàn không, nhất là việc hiện diện của nó ở khắp nơi. 1 nguyên tắc bất di bất dịch của độc chất học là: “tất cả mọi thứ đều độc hoặc không độc, chính nồng độ và đường dùng của nó quyết định điều đó”. Ví dụ: nước – 1 chất tưởng chừng cần thiết và vô hại, nhưng nếu ta uống 1.5-2 L mỗi ngày là tốt cho sức khỏe; 1 người uống 10 L nước là ngộ độc chết!

Bản chất vật liệu nano rất khác với vật liệu cùng loại kích cỡ lớn: vì vật liệu nano có kích thước nhỏ, tỉ lệ nhân (atom) với bề mặt của nó (surface) lớn hơn nhiều so với vật liệu cùng loại không nano, khả năng vận chuyển và tạo hình vật liệu của nó cũng thay đổi; dẫn đến biến đổi tính chất: vật lý, hoá học, quang học và sinh học [6].

Vì thế, 1 số nhà khoa học Âu Mỹ đã bắt đầu điều tra về tính an toàn của chúng.

Nghiên cứu được coi là hồi chuông lớn nhất về độc tính nano có thể nói tới Poland et al trên Nature Nanotechnology 2008. Họ cho thấy carbon nanotube (sợi nano carbon) đường kính 50 nm dài 100 micromet tạo ra khối u ở mô cơ hoành tương tự sợi Ami-ăng, tuy nhiên sợi carbon rối đường kính 15nm thì không. Nguyên nhân là sợi carbon dài làm cho đại thực bào không tiêu được, trong quá trình gọi là ‘thực bào chán nản’ (frustrated phagocytosis) (Hình 2) [2]. Nhiều nghiên cứu sau đấy cũng cố thêm cho luận điểm 1 số sợi nano gây ra ung thư ở chuột giống với Ami-ăng [5]!

(Phụ lục: Ami-ăng được dùng làm bê tông, gạch … Ami-ăng là 1 chất gây ung thư phổi điển hình, việc sử dụng Ami-ăng trong xây dựng đã bị cấm từ lâu ở các nước như Anh, Úc, EU [3,4]).

Sau đấy, các nước phát triển hiểu rằng họ không thể không quan tâm đến độc tính của các vật liệu nano. Họ liên tục ủng hộ cấp tiền cho các nghiên cứu về độc tính nano. Các nghiên cứu độc tính nano từ các nước nổ ra ào ạt. Một số ví dụ điển hình về độc tính của vật liệu nano:

• Carbon dạng kim cương và fullerenes gần như trơ, nhưng carbon đen hay ống nano carbon gây độc, phụ thuộc nồng độ, chiều dài hay dạng kết tụ [18].
• Tiểu phân nano bạc 10nm hoặc 35nm gây độc chết (mô hình cá), nhưng độc tính giảm khi được bao bọc với citrate hoặc fulvic acid [19]
• Silicat (SiO2) 15nm gây hành vi giống bệnh Parkinson, còn silicat 50nm thì độc tính giảm (mô hình cá) [20]

Các kết quả nghiên cứu về nano cũng cho chúng ta thấy mỗi loại vật liệu nano (tuy cùng chất, ví dụ cùng là nano bạc), nhưng tuỳ vào đặc điểm (kích thước, hình dạng, cấu trúc, chất bao phủ, và cách chế tạo) là 1 ‘cá thể’ riêng biệt với tính chất khác nhau. Không thể từ 1 cá thể này mà suy ra tính chất của cá thể khác.

3. Nano bạc, vàng hay bất cứ thứ gì: đặc điểm và thử nghiệm?

Quay lại chủ đề về nano bạc. 1 số nghiên cứu ủng hộ cho tác dụng của các loại nano bạc trên diệt khuẩn và virus:

• Nano bạc 5nm, 25nm và 30nm diệt tế bào bị nhiểm herpesvirus và Epstein–Barr Virus [10]
• Nano bạc 3.5nm, 6.5nm và 12.9nm trộn lẫn với chitosan có khả năng diệt E.coli và cúm H1N1 [11]

Tất cả các nghiên cứu này đều chỉ là thử nghiệm trên tế bào, rất ít thử nghiệm trên động vật, còn thử nghiệm lâm sàng trên người thì hoàn toàn chưa có.

Lưu ý là chưa có bất cứ nghiên cứu nào dùng nano bạc trị nCoV, SARS hay MERS.

Còn về độc tính của nano bạc, chỉ cần bỏ vào pubmed (database các nghiên cứu của Mỹ), thì ra hơn 2855 kết quả, có cả độc tính vào vết thương hở, hô hấp, tiêu hóa.

Một số kết quả cụ thể:

• Chuột cống trong thí nghiệm cho hít nano bạc 18nm sau 90 ngày bị viêm phổi [12]
• Kwon et al cũng chức minh rằng hít phải nano bạc 20nm và 30nm gây độc phổi cấp và dẫn tới phân phối của nano bạc vào các cơ quan khác nhau trên chuột nhắt [13]
• Nano bạc 20nm gây độc gene trên dòng tế bào gan HepG2 [14]

Ngoài ra việc chế tạo tiểu phân nano không bao giờ là câu chuyện dễ dàng, nhất là về độ phân tán, kích thước của nó. Thường người ta sẽ đo độ phân tán kích thước để xác định độ tinh khiết của tiểu phân [6] (hình 1). 1 người ít kinh nghiệm cố tạo tiểu phân 30 nm có thể tạo ra nhiều tiểu phân 60 và 3 nm là bình thường.

Tiểu phân nano kim loại kích thước bé có thể tương tác với các thành phần trong cơ thể tạo ra nhiều gốc oxy hóa, nó lại đi lại khắp nơi rất dễ dàng, khả năng gắn vào khoảng hở của DNA (intercalation) [8]. Bất cứ cái gì mà đụng chạm tới DNA đều có khả năng gây ung thư. Ví dụ: tia UV thay đổi nucleotide DNA, tiếp xúc nhiều gây ung thư da.

Ngoài ra tiểu phân nano không chế tạo tốt hoàn toàn có thể kết tụ. Khi kết tụ thì kích thước của chúng thay đổi, từ nano có thể chuyển lên micro. Không loại trừ khả năng chúng tương tác với đại thực bào và tạo ra quá trình ‘thực bào chán nản’ là nguyên nhân dẫn đễn khối u như trường hợp của sợi carbon ở trên.

Tất nhiên là những phân tích trên đều dựa vào lý lẽ là từng tiểu phân nano cụ thể (kích thước, nồng độ, cách bào chế …), chứ không phải tất cả các loại nano bạc. Có điều, việc nano bạc trị coronavirus (cụ thể Covid-19) chưa được ai chứng minh là sự thật, trong khi khả năng gây độc cho người là có. Thậm chí nếu người tạo ra tiểu phân nano không có kinh nghiệm thì càng làm nó độc hơn. Rõ ràng bài toán lợi ích – rủi ro ở đây nghiêng về bên nào, mọi người đã có câu trả lời.

FDA (cơ quan quản lý thực phẩm và thuốc của Mỹ) không khuyến cáo dùng nano bạc đường uống, vì họ cũng không thể biết hết tác dụng của nano bạc trong cơ thể, dù là kích cỡ nào [9].

Các sản phẩm có nano bạc tuyên bố là trị được Coronavirus cần chứng minh rất rõ ràng, cụ thể:

• Đặc điểm nano bạc: kích thước, hình dạng, cách chế tạo, độ phân tán, lớp vỏ bao thế nào?
• Đã có thử nghiệm gì để chứng minh hiệu quả diệt Covid-19? Mô hình thử nghiệm nào?
• Đã có thử nghiệm tính độc hại hay an toàn của sản phẩm theo đường dùng? Mô hình thử nghiệm nào?
• Có thử nghiệm lâm sàng hay chưa?

Kết luận, vật liệu nano đã và đang đóng góp tích cực cho các lĩnh vực khác nhau trong cuộc sống từ điện tử, vũ trụ, vật lý, quang học và sinh học. Trong y khoa, việc nghiên cứu các vật liệu nano vào ứng dụng đang phát triển mạnh với các sản phẩm hỗ trợ chuẩn đoán, chữa bệnh, và tăng cường giải phóng thuốc tới mục tiêu. Tuy các sản phẩm nano từ hữu cơ đã được sử dụng và được FDA chấp thuận nhiều, các tiểu phân nano vô cơ đa phần vẫn đang trong giai đoạn thử nghiệm trên động vật. Triển vọng của tiểu phân nano vào trị bệnh là rất lớn, tuy nhiên điều quan trọng cần quan tâm là độc tính của chúng, liệu việc sử dụng chúng có an toàn trên người hay không luôn là câu hỏi được đặt ra và cần giải quyết thông qua các thử nghiệm từ động vật tới thử nghiệm lâm sàng.

 

Tài liệu tham khảo

1. Nasrollahzadeh et al. Applications of Nanotechnology in Daily Life. Chapter 4 in An Introduction to Green Nanotechnology. Pp: 113 – 143
2. Poland et al. Carbon nanotubes introduced into the abdominal cavity ofmice show asbestoslike pathogenicity in a pilot study. Nat Nanotech 2008.
3. Abestos gây ung thư: https://www.asbestos.com/cancer/lung-cancer/
4. Cấm Abestos ở EU: https://www.who.int/bulletin/volumes/92/11/13-132118/en/
5. Chernova et al. Long-Fiber Carbon Nanotubes Replicate Asbestos-Induced Mesothelioma with Disruption of the Tumor Suppressor Gene Cdkn2a (Ink4a/Arf). Current Biology 2017.
6. Pham et al. Use of zebrafish larvae as a multi-endpoint platform to characterize the toxicity profile of silica nanoparticles. Sci Rep 2016.
7. Chen et al. Antiviral Activity of Graphene–Silver Nanocomposites against Non-Enveloped and Enveloped Viruses. Int J Environ Res Public Health 2016.
8. Saunders and Nelson. DNA Damage and Nanoparticles. https://www.americanscientist.org/article/dna-damage-and-nanoparticles
9. FDA cảnh báo về nano bạc: https://nccih.nih.gov/health/colloidalsilver
10. Wan et al. Silver nanoparticles selectively induce human oncogenic γ-herpesvirus-related cancer cell death through reactivating viral lytic replication. Cell Death and Disease 2019
11. Nguyen VQ et al. Preparation of size-controlled silver nanoparticles and chitosan-based composites and their anti-microbial activities. Biomed Mater Eng. 2013
12. Sung JH et al. Lung function changes in Sprague-Dawley rats after prolonged inhalation exposure to silver nanoparticles. Inhal Toxicol. 2008
13. Kwon et al. Acute pulmonary toxicity and body distribution of inhaled metallic silver nanoparticles. Toxicol Res. 2012
14. Sahu et al. Comparative genotoxicity of nanosilver in human liver HepG2 and colon Caco2 cells evaluated by a flow cytometric in vitro micronucleus assay. J Appl Toxicol. 2014
15. Wong et al. Nanomaterials for Nanotheranostics: Tuning Their Properties According to Disease Needs. ACS Nano 2020.
16. Li et al. Tumor-Adapting and Tumor-Remodeling AuNR@Dendrimer-Assemblies Nanohybrids Overcome Impermeable Multidrug-Resistant Cancer. Materials Horizons 2020.
17. Barik et al. Nanosilica-from medicine to pest control. Parasitol Res. 2008
18. Sager TM, et al. Surface area of particle administered versus mass in determining the pulmonary toxicity of ultrafine and fine carbon black: comparison to ultrafine titanium dioxide. Part Fibre Toxicol. 2009;6:15.
19. Osborne OJ et al. Effects of particle size and coating on nanoscale Ag and TiO(2) exposure in zebrafish (Danio rerio) embryos. Nanotoxicology. 2013;7(8):1315-24.
20. Li X et al. SiO2 nanoparticles change colour preference and cause Parkinson’s-like behaviour in zebrafish. Sci Rep. 2014;4:3810.
21. Bobo et al. Nanoparticle-Based Medicines: A Review of FDA-Approved Materials and Clinical Trials to Date. Pharm Res 2016
22. Jang et al. Characterization of Silver Nanoparticles under Environmentally Relevant Conditions Using Asymmetrical Flow Field-Flow Fractionation (AF4). Plos One 2015.
23. Richard et al. Antibody fragments as nanoparticle targeting ligands: a step in the right direction. Chemical Sciences 2017.