Hướng dẫn của Hội Nhịp học Châu Âu 2021 về điều trị Rung Nhĩ với Thuốc chống đông đường uống không kháng vitamin K
Vào cuối tháng 4/2021 này, Hội Nhịp học Châu Âu ( trực thuộc ESC – Hội Tim mạch học Châu Âu) đã công bố Hướng dẫn thực hành mới nhất về điều trị với Các thuốc chống đông đường uống không kháng vitamin K ( NOACs) trên bệnh nhân Rung nhĩ. Nhóm Hippocrates Pharmacy xin trân trọng giới thiệu đến quý đồng nghiệp và bạn đọc bản dịch tiếng Việt với những nội dung quan trọng nhất trong Hướng dẫn. Rất mong nhận được sự quan tâm theo dõi và đóng góp ý kiến của quý đồng nghiệp. Xin trân thành cảm ơn.
Biên dịch : Trần Ngọc Đăng Thanh – PharmD Candidate; Hoàng Thị Minh Anh; Đinh Thủy; Nguyễn Minh Huy – PharmD Candidate; Hồ Thị Thanh Mai; BS. Ngô Như Ngọc.
Hiệu đính : BS. Đặng Xuân Thắng.
Viết tắt : NOAC (non-vitamin K antagonist oral anticoagulant): Thuốc chống đông đường uống không kháng Vitamin K; VKA (vitamin K antagonist): Thuốc chống đông kháng Vitamin K; MDRD (Modification of Diet in Renal Disease): Mức lọc cầu thận ước tính theo creatinine huyết thanh; CKD – EPI (Chronic Kidney Disease – Epidemiology Collaboration): Mức lọc cầu thận ước tính theo creatinine huyết thanh; AF (Atrial Fibrillation): Rung nhĩ;
1. Chỉ định chống đông và lựa chọn giữa VKA và NOAC.
- Sau khi có chỉ định với thuốc chống đông đường uống , NOACs được ưu tiên hơn VKA ở tất cả bệnh nhân rung nhĩ (AF) đủ điều kiện sử dụng NOACs.
- Khi bắt đầu sử dụng NOAC phải nắm rõ các chỉ số về chức năng gan và thận hiện tại của bệnh nhân, vì tất cả thuốc NOAC đều thải trừ một phần nào đó qua thận và chức năng thận ảnh hưởng đến liều dùng NOAC. Quan trọng là chức năng thận nên được tính theo công thức Cockcroft–Gault vì nó đã được sử dụng trong pha III của bốn thử nghiệm then chốt. Đó là do các công thức khác bao gồm MDRD và CKD-EPI có thể đánh giá chức năng thận ở mức tốt hơn nhiều so với thực tế, đặc biệt ở những bệnh nhân lớn tuổi và bệnh nhân nhẹ cân.
- Thu thập các thông số huyết học tại thời điểm bắt đầu để phục vụ cho quá trình theo dõi sau này.
- Không chống chỉ định OAC ở những bệnh nhân rung nhĩ có nguy cơ đột quỵ hoặc giảm liều NOAC, với lý do bệnh nhân có nguy cơ chảy máu – được ước tính bằng thang điểm HAS-BLED . Thay vào đó, đặc biệt là những bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao (điểm HAS-BLED >=3) nên được xác định và giải quyết các nguy cơ chảy máu có thể thay đổi của họ đồng thời lên lịch tái khám sớm hơn và thường xuyên hơn.
- Tương tự đối với tình trạng suy nhược, suy giảm nhận thức và nguy cơ té ngã cũng không có chống chỉ định với thuốc kháng đông. Cần phải chăm sóc bệnh nhân cẩn thận hơn để giảm thiếu tối đa các nguy cơ trên và đảm bảo tuân thủ dùng thuốc ở mức độ tối ưu.
2. Vắc xin COVID-19 thường được tiêm bắp. Ở những bệnh nhân sử dụng NOAC được khuyên là:
- Bỏ liều NOAC buổi sáng trước khi tiêm bắp.
- Dùng kim tiêm cỡ nhỏ.
- Ấn mạnh tại vị trí tiêm 2-5 phút sau tiêm.
- Nếu bệnh nhân sử dụng NOACs 1 lần 1 ngày thì uống bù liều đã bỏ ở buổi sáng 3 giờ sau khi tiêm (đặc biệt trong trường hợp nguy cơ đột quỵ cao và NOAC dùng 1 lần 1 ngày).
- Nếu bệnh nhân sử dụng NOACs 2 lần 1 ngày thì bắt đầu lại NOAC với liều kế tiếp theo lịch.
|
Table 2: OACs và liều lượng được phê duyệt/nghiên cứu theo các chỉ định |
||
| Dự phòng đột quỵ trong rung nhĩ (SPAF) | ||
| Liều tiêu chuẩn | Nhận xét/Giảm liều nếu cần | |
| Apixaban | Dùng 5 mg hai lần một ngày (BID) | Dùng 2.5 mg hai lần một ngày (BID) nếu thoả mãn 2 trong 3 yếu tố sau: Cân nặng £ 60 kg, Độ tuổi ³ 80, Creatinin huyết thanh ³ 133mmol/L (1.5 mg/dL)
Hoặc thoả mãn một tiêu chí nếu CrCl 15 – 29 ml/phút |
| Dabigatran | Dùng 150 mg hai lần một ngày (BID) hoặc
Dùng 110 mg hai lần một ngày (BID) |
Không có tiêu chí cụ thể trong giảm liều được chỉ định trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III a |
| Edoxaban | Dùng 60 mg mỗi ngày (QD) | Dùng 30 mg mỗi ngày nếu:Cân nặng £ 60 kg hoặc CrCl 15-49 ml/phút hoặc điều trị đồng thời với thuốc ức chế P-Gp mạnh |
| Rivaroxaban | Dùng 20 mg mỗi ngày (QD) | Dùng 15 mg mỗi ngày nếu CrCl £ 15 – 49 ml/phút |
| SPAF (stroke prevention in atrial fibrillation): dự phòng đột quỵ trong rung nhĩ
BID (twice daily): hai lần một ngày; CrCl (creatinine clearance): độ thanh thải Creatinin; GI (gastrointestinal): đường tiêu hoá; NOAC (non-vitamin K antagonist oral anticoagulant): Thuốc chống đông đường uống không kháng Vitamin K; QD (once daily): mỗi ngày aSmPC: Dùng 110 mg hai lần một ngày (BID) nếu Độ tuổi ³ 80, Đồng thời đang dùng Verapamil, Nguy cơ cao xuất huyết tiêu hoá |
||
| Liều NOAC trong AF sau ACS/PCI (xem thêm ở phần “Bệnh nhân có rung nhĩ kèm bệnh mạch vành”) | ||
| Liều tiêu chuẩn | Nhận xét/Giảm liều nếu cần | |
| Apixaban | Dùng 5 mg hai lần một ngày (BID) | Giảm liều lượng trong trường hợp SPAF |
| Dabigatran | Dùng 150 mg hai lần một ngày (BID) hoặc
Dùng 110 mg hai lần một ngày (BID) |
Dùng 110 mg trong trường hợp SPAF |
| Edoxaban | Dùng 60 mg mỗi ngày (QD) | Giảm liều lượng trong trường hợp SPAF |
| Rivaroxaban | Dùng 15 mg mỗi ngày (QD) | Giảm liều lượng xuống 10 mg mỗi ngày (QD) nếu CrCl 30 – 49 ml/phút |
| ACS (Acute coronary syndrome): Hội chứng vành cấp.
PCI (Percutaneous coronary intervention): Can thiệp mạch vành qua da. |
||
| Điều trị cho DVT/PE | ||
| Liệu khởi trị | Giai đoạn điều trị còn lại | |
| Apixaban | Dùng 10 mg hai lần một ngày (BID) trong 7 ngày | Dùng 5 mg hai lần một ngày (BID), không cần giảm liều lượng |
| Dabigatran | Heparin/LMWH | Dủng 150 mg hai lần một ngày (BID), không cần giảm liều lượng a |
| Edoxaban | Heparin/LMWH | Dùng 60 mg mỗi ngày (QD), giảm liều lượng như trường hợp SPAF (như trên) |
| Rivaroxaban | Dùng 15 mg hai lần một ngày (BID) trong 21 ngày | Dùng 20 mg mỗi ngày (QD), không cần giảm liều lượng b |
| LMWH (low molecular weight heparin): Heparin trọng lượng phân tử thấp; DVT (deep vein thrombosis): Huyết khối tĩnh mạch sâu; PE (Pulmonary embolism): Thuyên tắc phổi.
aTheo SmPC: Dùng 110 mg hai lần một ngày (BID) nếu Độ tuổi ³ 80, Đồng thời đang dùng Verapamil, Nguy cơ cao xuất huyết tiêu hoá [chỉ dựa trên phân tích Dược Động Học/Dược Lực Học (PK/PD);không có nghiên cứu trong trường hợp này] bTheo SmPC: Dùng 15 mg nếu nguy cơ xuất huyết cao hơn nguy cơ tái phát Thuyên tắc tĩnh mạch sâu (DVT) hoặc Thuyên Tắc Phổi ( PE) [chỉ dựa trên phân tích (PK/PD), không có nghiên cứu trong trường hợp này] |
||
| Dự phòng dài hạn tái phát cho DVT/PE | ||
| Liều tiêu chuẩn | Nhận xét/Giảm liều nếu cần | |
| Apixaban | Dùng 2.5 mg hai lần một ngày (BID) |
Không có tiêu chí cụ thể giảm liều được chỉ định trong nghiên cứu lâm sàng a
|
| Dabigatran | Dùng 150 mg hai lần một ngày (BID) | |
| Edoxaban | Dùng 60 mg mỗi ngày (QD)b | |
| Rivaroxaban | Dùng 10 mg mỗi ngày (QD) c | |
|
aSmPC: Dùng 110 mg hai lần một ngày (BID) nếu Độ tuổi ³ 80, Đồng thời đang dùng Verapamil [chỉ dựa trên phân tích (PK/PD), không có nghiên cứu trong trường hợp này] bKhông có nghiên cứu cụ thể, dữ liệu theo dõi tối đa là 12 trong giai đoạn III của cuộc thử nghiệm cSmPC: Dùng 20 mg mỗi ngày ở bệnh nhân có nguy cơ cao tái phát bệnh |
||
| Dự phòng VTE sau phẫu thuật chỉnh hình | |||
| Liều tiêu chuẩn | Nhận xét/Giảm liều nếu cần | ||
| Apixaban | Dùng 2.5 mg hai lần một ngày (BID) | ||
| Dabigatran | Dùng 220 mg mỗi ngày (QD) hoặc
Dủng 150 mg mỗi ngày (QD) |
a | |
| Edoxaban | Dùng 30 mg mỗi ngày (QD) | Không được chấp thuận ở Châu Âu (chỉ nghiên cứu ở Châu Á) | |
| Rivaroxaban | Dùng 10 mg mỗi ngày (QD) | ||
| VTE (venous thromboembolism): Thuyên tắc do huyết khối tĩnh mạch
aSmPC: Dùng một liều 150 mg nếu CrCl 30 – 50 ml/phút; Đồng thời đang dùng Verapamil, Amiodarone, Quindine; Độ tuổi > 75 |
|||
| Dự phòng thứ phát các biến cố huyết khối xơ vữa sau ACS trong bệnh nhân không có Rung Nhĩ (AF) (ví dụ không có chỉ định uống thuốc OAC) | ||
| Liều tiêu chuẩn | Nhận xét/Giảm liều nếu cần | |
| Rivaroxaban | Dùng 2.5 mg hai lần một ngày (BID) | Bên cạnh Aspirin ± thuốc ức chế P2Y12 |
| Phòng ngừa thứ phát các biến cố huyết khối xơ vữa trong bệnh nhân với Hội chứng mạch vành mãn tính và/hoặc bệnh nhân với triệu chứng Bệnh động mạch ngoại biên không có Rung Nhĩ (ví dụ không có chỉ định uống thuốc OAC) | ||
| Liều tiêu chuẩn | Nhận xét/Giảm liều nếu cần | |
| Rivaroxaban | Dùng 2.5 mg hai lần một ngày (BID) | Bên cạnh Aspirin |
|
Table 3 Danh mục kiểm tra trong quá trình theo dõi bệnh nhân Rung Nhĩ đang điều trị thuốc kháng đông máu |
|||
| Thời gian kiểm tra | Chú thích
|
||
| 1. Sự tuân thủ | Mỗi lần khám định kì | · Xem xét đơn thuốc NOAC trước đó của bệnh nhân và sự tuân thủ dùng thuốc.
· Chỉ dẫn bệnh nhân lại về sự quan trọng của việc uống thuốc đúng giờ. · Đưa ra một số hổ trợ cho việc tuân thủ uống thuốc (ví dụ sử dụng hộp thuốc đặc biệt, ứng dụng trên điện thoại thông minh,..). · Cảnh báo về khả năng xuyết huyết nhẹ có thể xảy ra (nướu răng, chảy máu cam, bầm máu nhỏ) và hướng dẫn bệnh nhân không bỏ qua bất kỳ liều nào nếu không có sự tư vấn trước. · Đánh giá chức năng nhận thức. |
|
| 2. Độ tắc nghẽn mạch máu | Mỗi lần khám định kì | · Hệ thống tuần hoàn (TIA, đột quỵ, tắc nghẽn mạch máu ngoại vi)
· Huyết khối tĩnh mạch sâu, thuyên tắc phổi |
|
| 3. Chảy máu
|
Mỗi lần khám định kì | · Về chảy máu : theo dõi nguyên nhân. Ung thư? Loét? Các nguyên nhân, tổn thương khác, vvv? Điều trị hay dự phòng nếu có thể?
· Về tình trạng bầm tím: Nguyên nhân? Điều trị / dự phòng (nói trên) · Đánh giá về chất lượng cuộc sống |
|
| 4. Những tác dụng phụ khác | Mỗi lần khám định kì | · Đánh giá cẩn thận về mối quan hệ với thuốc NOAC hiện tại: đưa ra quyết định nên tiếp tục (và thúc đẩy) hoặc thay đổi thuốc NOAC khác | |
| 5. Những thuốc dùng kèm | Mỗi lần khám định kì | · Thuốc theo toa; thuốc không kê đơn
· Đánh giá cẩn thận tiền sử thuốc (thuốc ngắn hạn, …, NSAIDs) |
|
| 6. Xét nghiệm máu (bao gồm Hb, chức năng thận và gan) | Hàng năm | · Áp dụng với tất cả bệnh nhân trừ những bệnh nhân dưới đây | |
| Cách 4 tháng | · ³ 75 tuổi (nhất là bệnh nhân đang dùng Dabigatran) , hoặc bệnh nhân yếu. | ||
| Không cố định | · Nếu chức năng thận CrCl £ 60 mL/phút;
· CrCl/10 = Khoảng kiểm tra lại tối thiểu (theo tháng) |
||
| Nếu cần thiết | · Trong một số trường hợp nhất định, đặc biệt là khi ảnh hưởng đến chức thận hoặc gan (ví dụ bệnh truyền nhiềm, sử dụng thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs), tình trạng mất nước …) | ||
| 7. Đánh giá lại về nguy cơ đột quỵ | Mỗi lần khám định kì | · Dựa trên thang điểm CHA2DS2-VASs theo các khuyến nghị của hướng dẫn hiện tại | |
| 8. Đánh giá và giảm thiểu các yếu tố nguy cơ của chảy máu | Mỗi lần khám định kì | · Dựa theo các khuyến nghị của hướng dẫn hiện tại
· Đặc biệt là: · Tăng huyết áp không kiểm soát (huyết áp tâm thu > 160 mmHg) · Thuốc có nguy cơ chảy máu (ví dụ Aspirin, NSAIDs) · INR không ổn định (nếu đang dùng thuốc đối kháng Vitamin K) · Nghiện rượu · Té ngã |
|
| 9. Đánh giá về sự tối ưu và liều lượng chính xác của NOAC | Mỗi lần khám định kì | · Đặc biệt dựa trên những điều trên, đánh giá lại xem nếu:
· Thuốc NOAC được chọn là tốt nhất cho bệnh nhân · Liều lượng đã chọn là chính xác
|
|
|
CrCl (Creatinine Clearance): Độ thanh thải Creatinin; INR (International Normalized Ratio): Thời gian đông máu; NSAIDs: Thuốc chống viêm không steroid; TIA (transient ischemic attack): Cơn thiếu máu não thoáng qua. |
|||
3. Tương tác thuốc – thuốc và nguy cơ chảy máu của NOACs
Hình 6: Lựa chọn NOAC dựa trên tương tác thuốc – thuốc và/hoặc nguy cơ chảy máu. Giảm liều của tất cả các NOAC được khuyến cáo chính theo tiêu chuẩn giảm liều đã công bố (xem phần “Lựa chọn và liều dùng NOAC”, bảng 2). Nên thực hiện kiểm tra và chấp nhận phác đồ liều dùng của các NOAC bất cứ khi nào có thể. Xem chi tiết trong phần tài liệu. *Thông thường không khuyến khích thực hiện đo nồng độ huyết tương để hướng dẫn về liều sử dụng và chỉ nên dùng trong một số rất ít trường hợp có nguy cơ xảy ra tương tác đáng kể hoặc các trường hợp đặc biệt, và chỉ tại những trung tâm có nhiều kinh nghiệm trong việc thực hiện và giải thích các xét nghiệm như vậy cũng như chăm sóc các bệnh nhân được điều trị bằng NOAC (xem phần “Lượng giá nồng độ NOAC trong huyết tương: kỹ thuật tiến hành, chỉ định, các bẫy”). BID: 2 lần/ngày; PK: dược động học; RCT: thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên;
4. Rung nhĩ và bệnh thận mạn
Hình 7: Sử dụng các NOAC theo chức năng thận. a110 mg BID với bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao (mỗi SmPC). bCác tiêu chí giảm liều có thể cung cấp (cân nặng ≤ 60 kg, phối hợp với liệu pháp ức chế P-Gp mạnh). Theo EMA, SmPC của edoxaban nên được dùng ở “bệnh nhân Clcr cao chỉ sau khi đã đánh giá kỹ nguy cơ chảy máu và huyết khối trên từng bệnh nhân”. Xem chi tiết trong phần tài liệu. 2 x 2.5 mg chỉ khi đáp ứng đủ 2 trong 3 yếu tố: ≥ 80 tuổi, cân nặng ≤ 60 kg, creatinin ≥ 1.5 mg/dL (133 µmol/L). Mũi tên màu vàng biểu thị sử dụng thận trọng; xem chi tiết trong phần tài liệu. BID: 2 lần/ngày; Clcr: độ thanh thải creatinine; EMA: Cơ quan quản lý dược phẩm châu Âu;
5. Rung nhĩ và bệnh gan tiến triển
Hình 8: Sử dụng NOAC với các bệnh nhân mắc bệnh gan. APTT: thời gian thromboplastin từng phần được hoạt hóa; INR: chỉ số bình thường hóa quốc tế; NOAC: thuốc chống đông đường uống không chứa vitamin K; NSAID: thuốc chống viêm không steroid; OTC: thuốc không theo đơn; PT: thời gian prothrombin
NOACs trên bệnh nhân thừa cân và nhẹ cân
Cân nặng và chỉ số khối cơ thể (BMI) là những biến số quan trọng trong việc phân bố thuốc và nồng độ thuốc trong huyết tương. Liên quan đến việc tồn tại trong sự vắng mặt của những thước đo đa dạng có sẵn hiệu quả kháng đông, NOACs có lẽ không hiệu quả hoặc an toàn ở những bệnh nhân thừa cân với 1 tiềm năng cho cả quá liều và chưa đủ liều. Cân nặng hoặc BMI thì không phải là 1 yếu tố loại trừ trong các thử nghiệm NOAC ngẫu nhiên trên BN rung nhĩ (hoặc VTE), mặc dù giảm liều cho những BN cân nặng thấp hơn (≤ 60 kg) thì được đặt ra cho cả apixaban (nếu tuổi ≥ 80 tuổi và/hoặc Creatinin ≥ 1.5 mg/dL) và endoxaban.
NOACs trên bệnh nhân thừa cân
Tác động của béo phì trên nồng độ NOAC trong huyết tương
Từ năm 1975, tỉ lệ béo phì đã tăng lên gấp 3 lần và WHO hiện coi đây là một bệnh dịch. Năm 2016, có đến 1.3 tỷ người trưởng thành thừa cân (BMI ≥25 kg/m2) trong đó 650 triệu người béo phì (BMI ≥30 kg/m2). Béo phì làm tăng cả nguy cơ của rung nhĩ (có thể do sự biến đổi về mặt điện học của nhĩ trái) và nguy cơ của rung nhĩ tái phát sau khi cắt cơn thành công. Giảm cân là một phần không thể thiếu của phương pháp tiếp cận đa chiều để ngăn chặn và điều trị cho BN rung nhĩ trên cơ địa béo phì.
Béo phì ảnh hưởng đến dược động học của thuốc, bao gồm thể tích phân phối (đặc biệt là thuốc ưa mỡ) cũng như độ thanh thải của thuốc. Lưu lượng máu qua thận và độ thanh thải Creatinin được chứng minh là tăng lên ở những bệnh nhân béo phì và có thể tăng sự đào thải của NOACs. Một số nghiên cứu về thuốc kháng đông kháng vitamin K (VKA) cho thấy bệnh nhân béo phì cần một liều lượng thuốc lớn hơn và thời gian điều trị dài hơn để đạt được giá trị INR điều trị.
Các nghiên cứu ban đầu về dabigatran được báo cáo cho thấy không có ảnh hưởng của cân nặng trên sự biến đổi dược động học mặc dù các phân tích trên người lớn tuổi không bao gồm những bệnh nhân rất béo phì. Trong nghiên RE-LY, tuy bệnh nhân có cân nặng >100kg thì có nồng độ đáy hiệu chỉnh theo liều dùng, thấp hơn 21% so với bệnh nhân có cân nặng 50-100 kg. Hiệu quả chính và kết cục an toàn thì tương tự nhau ở nhóm bệnh nhân ≥100kg so với 50-99 và so với < 50kg (Ezekowitz và cộng sự, trình bày tại ESC 2014).
Dữ liệu về dược động học trên cả Rivaroxaban và Apixaban báo cáo ban đầu những thay đổi phụ thuốc cân nặng dựa trên sự phân bố thể tích và thời gian bán thải trên một loạt các mức trọng lượng; tuy nhiên, những điều này được cho là không có ý nghĩa lâm sàng. Trong thử nghiệm ENGAGE AF-TIMI 48, không có sự thay đổi nồng độ edoxaban trong huyết tương hoặc tác dụng dược lực học của nó trên yếu tố Xa khi được quan sát trên hai nhóm bệnh nhân béo phì và cân nặng bình thường.
Tính hiệu quả và an toàn của NOACs trên bệnh nhân béo phì
Những sự quan tâm được bày tỏ liệu rằng hiệu quả kháng đông NOACs trên bệnh nhân béo phì có đáng tin cậy. Trong nghiên cứu RE-LY cho thấy không có sự khác biệt về biến cố đột quị hay huyết khối tĩnh hệ thống được quan sát với cả dabigatran và warfarin trên 2 nhóm BN béo phì (≥ 100 kg) và không béo phì. Tuy nhiên, một số ca lâm sàng về việc thất bại điều trị với nồng độ huyết tương của dabigatran thấp được báo cáo trên bệnh nhân béo phì nặng (BMI ≥ 40 kg/m2)
Tương tự, không có sự khác biệt nào khi quan sát giữa apixaban và warfarin ở những bệnh nhân béo phì (cả hai được xác định bởi BMI > 40 kg/m2 hoặc cân nặng >120 kg), rivaroxaban so với warfarin (béo phì được định nghĩa là BMI ≥ 35 kg/m2), và edoxaban so với warfarin (BMI > 40 kg/m2). Tuy nhiên, chỉ có 620 bệnh nhân từ thử nghiệm ROCKET-AF có BMI rất cao (> 40 kg/m2) và dữ liệu từ thử nghiệm RE-LY cho dabigatran không được báo cáo cho phạm vi này. Mặc khác, 1003 và 1149 bệnh nhân có BMI ≥ 40 kg/m2 được đưa vào thử nghiệm lâm sàng ARISTOTLE và ENGAGE AF-TIMI 48, tương ứng.
Không có sự khác biệt về biến cố “chảy máu nặng” được quan sát trên bệnh nhân sử dụng dabigatran so với warfarin, rivaroxaban so với warfarin và edoxaban so với warfarin ở 2 nhóm bệnh nhân béo phì và không béo phì. Trong khi đó nhiều biến cố “chảy máu nặng” được quan sát với apixaban so với warfarin ở nhóm bệnh nhân có BMI ≥ 30 kg/m2 so với BMI thấp hơn cũng như >120 kg so với <120 kg, mặc dù tỷ lệ biến chứng vẫn thấp với apixaban so với VKA ngay cả ở bệnh nhân béo phì.
Một số nghiên cứu từ thực tiễn lâm sàng hàng ngày cho thấy tỷ lệ biến chứng cao hơn không đáng kể ở bệnh nhân béo phì so với không béo phì khi sử dụng NOAC. Một đánh giá có hệ thống và phân tích tổng hợp về tác động của cân nặng đối với hiệu quả và độ an toàn của NOACs so với VKA cho thấy hiệu quả về tổng thể tốt hơn trên tất cả các dạng trọng lượng cơ thể (nhẹ cân, bình thường, thừa cân, béo phì) mà không ghi nhận gia tăng xuất huyết ở nhóm gầy hoặc béo phì, mặc dù phân tích không có dữ liệu chất lượng cao bổ sung, ngoài bốn thử nghiệm quan trọng ban đầu. Hai nghiên cứu so sánh hồi cứu nhỏ cho thấy hiệu quả và độ an toàn tương tự ở nhóm NOAC so với VKA trong nhóm thuần tập rất béo phì; hầu hết dữ liệu có sẵn cho apixaban và rivaroxaban, một nghiên cứu báo cáo số lượng TIA và đột quỵ cao hơn với dabigatran và không nghiên cứu nào bao gồm dữ liệu về edoxaban.
Dựa trên các đặc tính dược động học và bằng chứng hiện có, việc sử dụng tất cả các NOACs dường như an toàn và hiệu quả với chỉ số BMI là 40 kg/m2 (trừ các yếu tố liên quan về mặt lâm sàng). Ở BMI ≥40 kg/m2, dữ liệu kém mạnh mẽ hơn.
Ở mức BMI ≥50 kg/m2, nên sử dụng các phương pháp đo lường nồng độ huyết tương với bất kỳ NOACs nào (bao gồm các hạn chế liên quan vốn có, xem phần “Định lượng nồng độ NOACs huyết tương: cách tiếp cận kỹ thuật, chỉ định, cạm bẫy”) hoặc nên chuyển sang VKA (Hình 23 ). Liệu rằng nồng độ đáy hay đỉnh trong huyết tương là tiếp cận thích hợp hơn, đây lại là một chủ đề của các nghiên cứu sâu hơn; do khả năng tái lập tốt hơn và tương quan với kết quả lâm sàng, chúng tôi thường khuyên đo nồng độ đáy còn đánh giá nồng độ đỉnh chỉ trong một số trường hợp được chọn
NOACs trên những bệnh nhân nhẹ cân
Hiện nay không có một định nghĩa chung về trọng lượng cơ thể thấp mặc dù BMI < 18,5 kg/m2 được nhiều tổ chức phương Tây xem là dấu hiệu thiếu cân. Trọng lượng cơ thể thấp có thể làm tăng sự tiếp xúc với bất kỳ NOAC nào từ đó làm tăng nguy cơ chảy máu so với bệnh nhân có cân nặng bình thường. Biến chứng chảy máu cũng có thể tăng lên khi điều trị VKA ở bệnh nhân nhẹ cân. Điều quan trọng là những bệnh nhân có trọng lượng cơ thể thấp thường mắc các bệnh lý và bệnh đồng mắc khác từ đó làm tăng nguy cơ đột quỵ cũng như chảy máu, bao gồm lớn tuổi, sức khỏe yếu, ung thư và bệnh thận mạn. Lưu ý, chức năng thận có thể bị ước lượng cao quá mức ở những bệnh nhân nhẹ cân do khối lượng cơ của họ giảm (đặc biệt là với công thức MDRD).
Cần có sự theo dõi đặc biệt khi chống đông cho bệnh nhân nhẹ cân (Hình 23). Trọng lượng cơ thể ≤ 60 kg cần giảm liều apixaban [ở bệnh nhân> _80 tuổi và/hoặc Creatinine huyết thanh ≥ 133 µmol/(1,5mg/dl)] cũng như đối với edoxaban (xem phần “Điều kiện phù hợp và liều lượng NOAC”, Bảng 2), trong khi bản thân nó không phải là một yếu tố để giảm liều rivaroxaban hoặc sử dụng dabigatran liều thấp hơn.
Cả apixaban và edoxaban đều cho thấy hiệu quả và độ an toàn nhất định so với warfarin ở bệnh nhân nhẹ cân khi so sánh với dân số nghiên cứu tổng thể. Nồng độ thuốc và sự ức chế Yếu tố Xa không có sự khác biệt ở những bệnh nhân có trọng lượng cơ thể thấp (khoảng 30–55 kg) so với những bệnh nhân có trọng lượng cơ thể trung bình trong một phân tích từ ENGAGE AF-TIMI. Vì vậy, cả hai loại thuốc có thể là lựa chọn ưu tiên cho bệnh nhân ≤ 60 kg.
Dabigatran đã được nghiên cứu ở những bệnh nhân có trọng lượng cơ thể thấp (<50 kg) với hiệu quả nhất định so với phần còn lại của nhóm nghiên cứu nhưng một dấu hiệu cho thấy các biến cố chảy máu gia tăng ở những bệnh nhân có BMI thấp hơn (đặc biệt là < 20 kg/m2; Ezekowitz et al., trình bày tại ESC 2014). Các nghiên cứu quan sát đều cho thấy BMI thấp có thể là một yếu tố dự báo độc lập về các biến cố chảy máu khi dùng dabigatran và xu hướng chảy máu nhiều hơn đã được ghi nhận khi dùng dabigatran liều cao trong một phân tích tổng hợp ở bệnh nhân nhẹ cân. Tần suất mắc đồng thời CKD cũng có thể làm cho nó trở thành một lựa chọn ít thích hợp hơn cho những bệnh nhân nhẹ cân.
Rivaroxaban cho thấy hiệu quả và độ an toàn tương tự trong một phân tích thăm dò của thử nghiệm ROCKET-AF đối với trọng lượng cơ thể thấp, nhưng chỉ những bệnh nhân ≤ 70 kg được so sánh với những người > 70 kg. Không có dữ liệu cụ thể về kết quả cho những bệnh nhân < 60 kg hoặc < 50 kg ở bệnh nhân dùng rivaroxaban liều AF đầy đủ. Các phân tích tổng hợp theo sau và các dữ liệu quan sát càng làm tăng sự tin tưởng về an toàn ở bệnh nhân nhẹ cân và nhẹ cân mức độ nặng (< 50 kg), nhưng các hạn chế (cụ thể là các yếu tố gây nhiễu) vẫn tồn tại.
Nếu việc điều trị bằng NOAC được đảm bảo ở những người nhẹ cân và rất nhẹ cân, thì việc đo nồng độ đáy có thể được xem xét để kiểm tra sự tích lũy liều của thuốc. Tuy nhiên, không có khuyến cáo dựa trên bằng chứng nào có thể được đưa ra về việc giảm liều trong các trường hợp nồng độ đáy cao hơn mức dự kiến
NOACs trên bệnh nhân giảm tiểu cầu
Số lượng tiểu cầu < 100 x 103/µL là tiêu chí loại trừ trong thử nghiệm RELY (dabigatran so với VKA) và ENGAGE AF-TIMI 48 (edoxaban so với VKA) và số lượng < 90 x 103/µL trong thử nghiệm ROCKET-AF (rivaroxaban so với VKA) trên bệnh nhân rung nhĩ. Giảm tiểu cầu không phải là một yếu tố loại trừ được liệt kê trong thử nghiệm ARISTOTLE của apixaban so với VKA trên bệnh nhân rung nhĩ. Bệnh nhân có số lượng tiểu cầu thấp tới 50 x 103/µL vẫn được đưa vào các thử nghiệm của edoxaban và rivaroxaban, và 75 x 103/µL đối với apixaban trong điều trị VTE liên quan đến ung thư.
Dữ liệu quan sát chỉ ra rằng NOAC cho một với tỷ lệ tương tự biến cố đột quỵ và huyết khối hệ thống tương tự và tỷ lệ chảy máu thấp hơn VKA ở bệnh nhân AF giảm tiểu cầu. Một nghiên cứu tiến cứu qui mô nhỏ quan sát bệnh nhân AF kèm giảm tiểu cầu nhẹ (50-100 x 103/µL) khi giảm liều dabigatran (110 mg x 2lần/ngày), apixaban (2,5 mg x2 lần/ngày), và rivaroxaban (15 mg /ngày) không tìm thấy sự khác biệt về tỷ lệ “chảy máu nặng” hay đột quỵ so với những bệnh nhân có số lượng tiểu cầu bình thường với liều khuyến cáo của các thuốc đó.
Không có một cut-off “an toàn” nào mà liệu pháp NOAC không tồn tại nguy cơ ở bệnh nhân giảm tiểu cầu. Ngoài số lượng tiểu cầu tuyệt đối, các yếu tố khác như động lực học của số lượng tiểu cầu, nguyên nhân gây giảm tiểu cầu và các yếu tố nguy cơ đặc biệt (bao gồm rối loạn chức năng tiểu cầu cũng như các bất thường đông máu khác) cũng cần được xem xét. Lời khuyên chung của chúng tôi được tóm tắt trong Hình 24. Do thiếu cơ sở bằng chứng đủ lớn để đưa ra hướng dẫn, việc quyết định điều trị NOAC cần phải tuân theo phương pháp tiếp cận thể hóa bao gồm cả bệnh nhân và nhu cầu và mong đợi của họ (đưa ra quyết định chung).
NOACs và giảm tiểu cầu do heparin
Giảm tiểu cầu được liệt kê trong các SmPCs riêng lẻ như một tác dụng phụ của NOACs “không phổ biến” (≥1/1000 đến <1/100 bệnh nhân), nhưng một vài trường hợp cá biệt đã được báo cáo. Trong giảm tiểu cầu do heparin ± huyết khối (HIT / HITT) ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy NOACs không được nhận ra bởi các kháng thể HIT tồn tại từ trước đó, không tạo phức hợp với yếu tố tiểu cầu 4 và không gây kết tập tiểu cầu. Do đó, liệu pháp NOAC có thể trở thành một phương pháp thay thế khả thi, ít tốn kém hơn và dễ dàng sử dụng hơn so cho các chất thay thế heparin qua đường tiêm khác (ví dụ như argatroban, fondaparinux), đặc biệt nếu các thuốc sau không có sẵn hoặc được cho là không phù hợp. Cần có những nghiên cứu sâu hơn trong lĩnh vực này để xác nhận và củng cố những kinh nghiệm này.
