Tác giả: Đặng Thị Trâm

Mentor: Võ Đức Duy, Ph.D.

Chất đối kháng glutamine JHU083 đang thử nghiệm tạo ra một phương hướng mới cho liệu pháp miễn dịch dựa trên sự phong tỏa glutamine.

Tổng quan

Liệu pháp điều trị ung thư thường được sử dụng dựa trên cơ sở lấy đi các chất dinh dưỡng cần cho quá trình chuyển hóa để phát triển khối u. Aspargine được loại bỏ nhờ l-asparaginase là một liệu pháp hóa trị cho bệnh bạch cầu lympho cấp tính được sử dụng qua hàng thập kỉ. Glucose được chuyển thành lactate và tiết ra ngoại bào để cung cấp cơ chất và năng lượng, glutamine cung cấp cacbon và ni tơ để tổng hợp các phân tử cho sự phát triển của tế bào ung thư. Tuy nhiên, các liệu pháp ngăn khối u chuyển hóa glucose và glutamine vẫn chưa được xác nhận cho việc điều trị. Thứ nhất là các cơ quan trong cơ thể bị gây độc do sự loại bỏ các chất dinh dưỡng này không chỉ xảy ra đối với khối u mà còn cho cả các tế bào lành tính. Thứ hai là các tế bào T và tế bào miễn dịch bị kìm hãm do nguồn dinh dưỡng này cũng cần thiết cho sự tăng sinh và chức năng của chúng.

Chất đối kháng glutamine, JHU083 (Ethyl 2-(2-Amino-4-methylpentanamido)-DON) được phát triển với cơ chế trên, ngăn cản các tế bào ung thư sử dụng amino acid glutamine cần cho sự phát triển của chúng. Hơn thế nữa, JHU083 còn tạo ra vi môi trường thuận lợi cho các tế bào T hiệu ứng, từ đó tăng hiệu quả tiêu diệt khối u mà không cần đến các nhân tố điều hòa miễn dịch.

Phương pháp và kết quả nghiên cứu

JHU083 đã giải quyết khó khăn của các chất ức chế chuyển hóa bằng cách loại bỏ DON (6 diazo-5-oxo-L-norleucine) – một chất tiêu diệt tế bào ung thư bằng cách kìm hãm các enzyme sử dụng glutamine làm cơ chất, khi chất này đang bị phân cắt bởi cathepsin và các enzyme trong khối u, do đó kìm hãm tác động gây độc của DON đến các cơ quan khác.

Hơn nữa, JHU083 còn tạo ra các hiệu ứng chuyển hóa khác nhau đối với tế bào ung thư và tế bào T trong vi môi trường khối u. Đối với tế bào ung thư, JHU083 ngăn cản chúng lấy glutamine và làm giảm khả năng lấy glucose cần cho quá trình chuyển hóa. Trong khi đó, JHU083 làm tăng khả năng xâm nhập vào khối u và sự tăng sinh, khả năng sống, chức năng hiệu ứng, tính nhớ miễn dịch của tế bào T. Từ đó, trong một số trường hợp, có hiệu quả loại bỏ hoàn toàn khối u khi thử nghiệm trên chuột.

Yếu tố vi môi trường gây ra bởi JHU083 có ảnh hưởng chính đến các hiệu ứng chuyển hóa này. Sự gia tăng dinh dưỡng và oxy trong vi môi trường khối u và sự giảm acid hóa ngoại bào do quá trình chuyển hóa khối u đã tăng cường chức năng tế bào T, có liên quan với môi trường nghèo dinh dưỡng của các khối u không được xử lí. Các tế bào cũng bị ảnh hưởng xấu đến khả năng chuyển hóa. Các tế bào ung thư không vượt qua được sự phong tỏa glutamine trong khi các tế bào T có thể sử dụng các nguồn dinh dưỡng khác làm bền vững khả năng sống và tạo ra trạng thái hiệu ứng mạnh để tăng cường hiệu quả tiêu diệt tế bào ung thư.

Thảo luận

Sự tác động đến chuyển hóa của tế bào ung thư và tế bào T đã làm JHU083 trở thành phương hướng mới trong điều trị sử dụng cơ chế phong tỏa glutamine. JHU083 đã ngăn cản các tế bào ung thư lấy glutamine và glucose, hạn chế sự phát triển của chúng, đồng thời tạo ra vi môi trường thích hợp cho các tế bào T CD8+ tăng sinh, thể hiện tính nhớ miễn dịch và tăng cường hiệu quả gây độc đến tế bào ung thư, từ đó tăng cường quá trình miễn dịch chống lại khối u.

Ngăn chặn sử dụng glutamine cũng làm giảm khả năng tiêu thụ các chất dinh dưỡng khác, cho thấy vai trò dinh dưỡng của glutamine đối với các khối u tách từ dòng tế bào ung thư chuột và tầm quan trọng của việc tìm ra mối quan hệ với ung thư người.

Kết luận

JHU083 và các thuốc đối kháng glutamine đã được xác nhận hiệu quả trong việc lấy đi glutamine của khối u khi thử nghiệm trên chuột và tiến đến thử nghiệm lâm sàng trên người.

Tài liệu tham khảo

[Ralph J. DeBerardinis, M.D., Ph.D], [2020], [Tumor Microenvironment, Metabolism, and Immunotherapy], [The New England Journal of Medicine], [https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcibr1914890, 28/05/2020]