Bevacizumab

By Thục Oanh Thuốc avastin, bevacizumab, đại tràng, điểm vàng, ung thư, vegf

Nội dung bài viết

Tác giả: Hoàng Thục Oanh

Bevacizumab là hoạt chất thuộc nhóm kháng thể đơn dòng tái tổ hợp ở người (đuôi –umab) được sản xuất dựa trên công nghệ DNA sử dụng dòng tế bào CHO (có nguồn gốc từ tế bào buồng trứng của chuột Hamster Trung Quốc) [2]

1. Cơ chế tác dụng

Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) là một protein tín hiệu được sản xuất bởi các tế bào kích thích sự hình thành mạch máu, khi gắn vào thụ thể VEGF trên bề mặt tế bào nội mô mạch máu sẽ kích thích tạo mạch máu mới trong quá trình phát triển phôi, sau chấn thương, tuần hoàn bàng hệ,… Các tế bào ung thư có khả năng tăng sinh VEGF nhằm phát triển mạch máu nuôi khối u. Benvacizumab là kháng thể kháng VEGF, gắn với VEGF, từ đó ức chế sự kết hợp của VEGF với thụ thể (Flt-1 và KDR), ngăn chặn quá trình tăng sinh tế bào nội mô và hình thành mạch máu nuôi khối u đồng thời ức chế sự di căn của khối u. [1]

2. Chỉ định – liều

Chỉ định được FDA chấp thuận [1]

Không sử dụng Avastin trong vòng ít nhất 28 ngày kể từ khi phẫu thuật hay khi vết mổ chưa hoàn toàn lành

Chỉ định	Liều
Ung thư đại trực tràng di căn	Kết hợp với phác đồ hóa trị fluorouracil (1st line hoặc 2nd line): · 5 mg/kg tĩnh mạch mỗi 2 tuần + bolus IFL (phác đồ 3 thuốc). · 10 mg/kg tĩnh mạch mỗi 2 tuần + FOLFOX4. · 5 mg/kg tĩnh mạch mỗi 2 tuần hoặc 7.5 mg/kg tĩnh mạch mỗi 3 tuần + hóa trị với fluoropyrimidine-irinotecan hoặc fluoropyrimidine-oxaliplatin ở bệnh nhân sử dụng phác đồ đầu tay có Avastin.
Ung thư phổi không tế bào nhỏ, không tế bào vảy	Kết hợp với hóa trị bằng carboplatin và paclitaxel: · 15 mg/kg tĩnh mạch mỗi 3 tuần + carboplatin và paclitaxel
U nguyên bào thần kinh đệm tái phát	· 10 mg/kg tĩnh mạch mỗi 2 tuần
Ung thư tế bào biểu mô thận di căn	Kết hợp cùng INF α · 10 mg/kg tĩnh mạch mỗi 2 tuần + INF α
Ung thư cổ tử cung kéo dài, tái phát hoặc di căn	Kết hợp cùng với paclitaxel và cisplatin, hoặc paclitaxel và topotecan · 15 mg/kg tĩnh mạch mỗi 3 tuần + paclitaxel + cisplatin/topotecan
Ung thư biểu mô buồng trứng, ống dẫn trứng, ung thư phúc mạc nguyên phát	· K giai đoạn III, IV sau phẫu thuật cắt bỏ lần đầu: (15mg/kg tĩnh mạch mỗi 3 tuần + carboplatin + paclitaxel) x 6 chu kì, sau đó sử dụng 15mg/kg tĩnh mạch mỗi 3 tuần avastin đơn trị trong vòng 22 chu kì hoặc đến khi bệnh tiến triển (tùy trường hợp nào xảy ra trước) · Tái phát: + Nhạy cảm với Platinum: (15mg/kg tĩnh mạch mỗi 3 tuần + carboplatin + paclitaxel) x 6 – 8 chu kì, sau đó sử dụng 15mg/kg tĩnh mạch mỗi 3 tuần avastin đơn trị đến khi bệnh tiến triển (15mg/kg tĩnh mạch mỗi 3 tuần + carboplatin + gemcitabine) x 6 – 10 chu kì, sau đó sử dụng 15mg/kg tĩnh mạch mỗi 3 tuần avastin đơn trị đến khi bệnh tiến triển +Kháng Platinum: 15mg/kg tĩnh mạch mỗi 3 tuần + topotecan (mỗi 3 tuần) 10mg/kg tĩnh mạch mỗi 2 tuần + paclitaxel/pegylated liposome doxorubicin/ topotecan (mỗi tuần)
Ung thư biểu mô tế bào gan không thể cắt bỏ hoặc di căn (FDA approval 29^th May 2020)	Kết hợp với atezolizumab · 15 mg/kg tĩnh mạch sau khi dùng 1,200 mg atezolizumab tĩnh mạch vào cùng ngày, mỗi 3 tuần cho đến khi bệnh tiến triển hoặc gặp tác dụng phụ nghiêm trọng

Chỉ định off-label [3]

Thoái hóa điểm vàng liên quan đến tuổi (ARMD) với màng tế bào thần kinh chroidal (CNVM)
Bệnh võng mạc tiểu đường với phù hoàng điểm tiểu đường (DME)
Bệnh võng mạc tiểu đường tăng sinh
Phù hoàng điểm liên quan đến tắc tĩnh mạch võng mạc

Bevacizumab đã được sử dụng off-label để điều trị các bệnh nhãn khoa kể trên và đã có nhiều thử nghiệm lâm sàng so sánh về hiệu quả và độ an toàn của Avastin với Lucentis (ranibizumab, thuốc có chỉ định đã được phê duyệt điều trị các bệnh trên) cho kết quả tương đương giữa hai loại thuốc này. Về cách dùng, Avastin cần được phân liều khi dùng do chưa có dạng bào chế đơn liều sử dụng nhãn khoa, còn Lucentis đã sẵn ở dạng tiêm đơn liều nên việc phân liều Avastin cần được thực hiện bởi kĩ thuật đảm bảo tránh nhiễm khuẩn. Về giá cả, giá 1 liều Lucentis gấp 1 liều Avastin khoảng 10 lần, vì vậy tổng chi phí điều trị bằng Lucentis cũng cao gấp Avastin nhiều lần. Đó cũng có thể là lí do các hãng dược phẩm chần chừ việc xin chấp thuận của FDA sử dụng Avastin trong nhãn khoa.

3. Tác dụng phụ thường gặp và xử trí [1]

Tác dụng phụ	Mức độ	Xử trí
Thủng, rò đường tiêu hóa	· Thủng đường tiêu hóa · Rò khí quản · Rò ruột mức độ 4 · Hình thành đường rò liên quan đến bất kì nội tạng nào	Ngừng Avastin
Biến chứng tại vết thương	· Biến chứng tại vết thương cần can thiệp y khoa · Viêm cân mạc hoại tử	Ngừng Avastin
Xuất huyết, chảy máu	Mức độ 3 hoặc 4	Ngừng Avastin
Xuất huyết, chảy máu	Tiền sử ho ra máu ≥ 2.5 mL trong thời gian gần	Tạm ngừng Avastin
Huyết khối	· Huyết khối động mạch nặng · Huyết khối tĩnh mạch mức độ 4	Ngừng Avastin
Tăng huyết áp	· Cơn tăng huyết áp · Bệnh não tăng huyết áp	Ngừng Avastin
Tăng huyết áp	Tăng huyết áp mức độ nặng	Tạm ngừng Avastin nếu không xử trí y khoa khác, tiếp tục dùng khi đã kiểm soát được
Hội chứng rối loạn tuần hoàn não sau có hồi phục	Bất kì mức độ nào	Ngừng Avastin
Tổn thương thận và protein niệu	Hội chứng thận hư	Ngừng Avastin
Tổn thương thận và protein niệu	Protein niệu ≥ 2g/24h và không có hội chứng thận hư	Tạm ngưng Avastin cho đến khi protein niệu dưới 2g/24h
Phản ứng do tại nơi truyền	Nghiêm trọng	Ngừng Avastin
	Có ý nghĩa lâm sàng	Tạm dừng truyền, sau khi đã xử trí xong các triệu chứng tiếp tục truyền với tốc độ truyền giảm
	Mức độ nhẹ, có ý nghĩa lâm sàng	Giảm tốc độ truyền
Suy tim sung huyết	Bất kì mức độ nào	Ngừng Avastin

4. Tương tác thuốc

https://www.drugs.com/drug-interactions/bevacizumab,avastin.html

5. Dạng bào chế, cách dùng

Dạng bào chế: dung dịch tiêm truyền bevacizumab 25mg/ml – Đường dùng: truyền tĩnh mạch

Thành phần: Bevacizumab, trehalose dihydrate, sodium phosphate, Tween 20, nước cất pha tiêm [2]

Cách dùng [1]

Pha loãng liều avastin cần dùng với 100 mL dung dịch truyền tĩnh mạch NaCl 0,9% (không được kết hợp với dung dịch dextrose), đảm bảo vô khuẩn. Bảo quản dung dịch đã pha loãng ở 2^oC – 8^oC trong tối đa 8h.

Tốc độ truyền [1]

Thời gian truyền lần đầu > 90 phút, nếu dung hợp, lần 2 truyền trong thời gian > 60 phút, nếu dung hợp thì thời gian truyền các lần tiếp theo có thể > 30 phút

6. Chống chỉ định

Theo drugs.com (Hoa Kỳ)

Theo emc (châu Âu)

Không có chống chỉ định cho avastin

·Dị ứng với các thành phần của thuốc, các kháng thể đơn dòng khác, chế phẩm sản xuất từ dòng tế bào CHO

· Phụ nữ có thai

7. Thử nghiệm lâm sàng [1]

Trên nhóm bệnh ung thư

Ung thư đại trực tràng di căn – Study AVF2107g

Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên mù đôi, có đối chứng được tiến hành trên 923 bệnh nhân mắc di căn và chưa được điều trị trước đó. Các bệnh nhân được chia ngẫu nhiên thành 3 nhóm sử dụng 3 phác đồ khác nhau: avastin+bolus-IFL (nhóm 1), placebo+bolus-IFL (nhóm 2) và avastin+fluorouracil+leucovorin (nhóm 3). Trong đó việc sử dụng phác đồ cho 110 bệnh nhân nhóm 3 đã được ngừng theo thiết kế thích ứng theo quy trình (protocol-specified adaptive design). Kết quả thể hiện ở hình 2.

Hình 1. Kết quả thử nghiệm lâm sàng đánh giá hiệu quả Avastin trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn (https://www.rxlist.com/avastin-drug.htm)

Trên nhóm bệnh về mắt

Thử nghiệm CATT – so sánh hiệu quả ranibizumab and bevacizumab trong điều trị bệnh thoái hóa điểm vàng thể tân mạch liên quan đến tuổi (neovascular AMD) [4]

Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đa trung tâm, mù đơn, noninferiority được thực hiện trên 1208 bệnh nhân có n-AMD. Các bệnh nhân được tiêm nội nhãn ranibizumab hoặc bevacizumab hàng tháng hoặc khi cần kèm theo đánh giá hàng tháng. Kết quả lâm sàng sử dụng để so sánh hiệu quả trên 2 nhóm là sự thay đổi thị lực trung bình trong 1 năm với giới hạn không kém (noninferiority limit) 5 chữ cái trên bảng đo thị lực. Kết quả cho thấy ranibizumab và bevacizumab sử dụng với tần suất tương tự cho hiệu quả tương đương trên thị lực của bệnh nhân. Việc sử dụng ranibizumab 1 lần/tháng và sử dụng khi cần kèm với đánh giá hàng tháng cũng cho hiệu quả tương đương nhau

Tài liệu tham khảo

[1] Drugs.com https://www.drugs.com/pro/avastin.html#s-34092-7

[2] emc https://www.medicines.org.uk/emc/product/3885

[3] https://vi.bccrwp.org/solution/avastin-vs-lucentis/

[4] CATT Research Group; Daniel F Martin, Maureen G Maguire, Gui-shuang Ying, Juan E Grunwald, Stuart L Fine, Glenn J Jaffe (2011), Ranibizumab and bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration