TƯƠNG TÁC CỦA STATIN VỚI MỘT SỐ NHÓM THUỐC THÔNG THƯỜNG

Biên soạn: DS. Nguyễn Thị Nhung – BV Quốc tế Đồng Nai.

Hiệu đính: TS. Võ Đức Duy, BS. Đặng Xuân Thắng.

Viết tắt    : ASCVD (Atherosclerotic cardiovascular disease – xơ vữa động mạch), BN (bệnh nhân), CCBs (Calcium Channel Blocker). 

I. Thông tin chung

Statin là nhóm thuốc hạ lipid máu, giúp làm giảm tỉ lệ nhập viện và tử vong do xơ vữa động mạch (ASCVD) hoặc các bệnh lý tim mạch nguyên phát [1]. Theo AHA khuyến cáo sử dụng liệu pháp điều trị statin cho: (i) BN ASCVD, (ii) BN đái tháo đường có LDL-C từ 70-189 mg/dL và tuổi từ 40-75, (iii) BN có nguy cơ ASCVD trong 10 năm  7.5% [2]. Việc sử  dụng statin rộng rãi trên các đối tượng mắc ASCVD và đối tượng có nguy cơ cao mắc ASCVD dẫn tới việc kết hợp statin với thuốc tim mạch khác thường xuyên xảy ra, do đó nguy cơ tương tác thuốc-thuốc phải được cân nhắc ở những BN được điều trị statin.

Tương tác thuốc được chia ra thành tương tác dược lực học và tương tác dược động học. Tương tác dược động học là kết quả những thay đổi trong hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ. Tương tác dược lực học xảy ra khi một thuốc làm thay đổi dược lý của thuốc khác dẫn tới tăng cường, hiệp đồng hoặc giảm tác dụng của thuốc còn lại. Hầu hết các tương tác thuốc liên quan tới statin là do cơ chế chuyển hóa qua hệ thống enzym cytochrome P-450 (CYP450) và protein vận chuyển thuốc P-glycoprotein (P-gp) dẫn đến tăng nồng độ statin trong huyết tương [1],[3]. Dưới đây là bảng dược động học của một số statin.

Nguồn ảnh: https://www.alydarpharma.com/2019/05/20/cap-nhat-quan-ly-tuong-tac-thuoc-khang-nam/

Bảng 1. Dược động học một số statin [1]

II. Tương tác của STATIN đối với nhóm thuốc điều trị tim mạch.

     1. Tương tác với nhóm fibrate

Tương tác của statin với fibrat là tương tác phổ biến nhất, đặc biệt là gemfibrozil (38%). Những fibrat khác (đặc biệt fenofibrat) không ảnh hưởng lên con đường chuyển hóa của statin và ít ảnh hưởng trên cơ hơn khi kết hợp với statin. Tuy nhiên, Statin và fibrate đều có khả năng gây độc tính trên cơ, khi sử dụng đồng thời hai nhóm này nguy cơ tiêu cơ vân càng tăng cao, đặc biệt đối với bệnh nhân tiểu đường.  Nguy cơ nhập viện do tiêu cơ vân khi sử dụng statin đơn độc: atorvastatin, pravastatin, simvastatin là 0 .44 (95%CI, 0.2-0.84); của fibrate là 2.82 (95% CI, 0.58-8.24); của statin (atorvastatin, pravastatin, simvastatin) phối hợp fibrate là 5.98 (95% CI, 0.72-216.0) [1],[2],[4],[12].

AHA khuyến cáo: chỉ nên kết hợp statin với fibrate khi triglycerides > 5.6mmol/l (500mg/dL)

Cơ chế độc tính của statin trên cơ vân

Nguồn ảnh: https://www.healcentral.org/nhom-thuoc-statin/

     2. Tương tác với nhóm chẹn kênh calci (CCBs)

Thuốc chẹn kênh calci được chia làm 2 nhóm: dihydropyridines (amlodipin, felodipine) và non- dihydropyridines (diltiazem, verapamil) [5]. Một ví dụ ở đây là Amlodipine chuyển hóa qua CYP3A4, khi sử dụng 10 mg amlodipine cùng 80 mg simvastatin làm tăng 77% nồng độ simvastatin trong máu so với chỉ dùng simvastatin. Tuy nhiên khi sử dụng cùng 80 mg atorvastatin không làm thay đổi đáng kể các thông số dược lực học của atorvastatin. Thử nghiệm lâm sàng ALLHAT-LLT trong số 1122 người bệnh (21.7%) sử dụng kết hợp amlodipine với pravastatin không thấy xuất hiện độc tính trên cơ. [1],[6]

FDA khuyến cáo kết hợp amlodipin với simvastatin có thể tăng nguy cơ độc tính trên cơ.  AHA KHÔNG khuyến cáo sử dụng liều simvastatin > 20mg khi kết hợp với amlodipin

     3.Tương tác với nhóm thuốc chống loạn nhịp

       a. Amiodarone

Amiodarone được chuyển hóa qua men CYP3A4 và CYP2C8 thành desethylamiodarone. Cả amiodarone và chất chuyển hóa của nó đều ức chế CYP 3A4 và kênh protein vận chuyển thuốc P-gp. Đó cũng là hai con đường chuyển hóa chính của statin. Đã có nhiều báo cáo về độc tính khi kết hợp amiodarone với statin, đặc biệt là simvastatin. Sử dụng đồng thời simvastatin với amiodarone làm tăng AUC và Cmax của simvastatin lên 75% tăng nguy cơ tác dụng phụ trên cơ [1],[7],[8].

AHA khuyến cáo: Khi dùng chung với amiodarone liều của simvastatin được khuyến cáo không nên quá 20mg/ngày. Với những bệnh nhân đã đáp ứng tốt với liều simvastatin ≥ 40mg/ngày khi kết hợp với amiodarone thì không cần hiệu chỉnh liều

Các thuốc khác như atorvastatin, pravastatin, rosuvastatin không cần chỉnh liều khi phối hợp với amiodarone.

       b.Digoxin

Trong các statin sử dụng hiện nay chỉ có atorvastatin được cho là có tương tác với digoxin. Cơ chế tương tác có thể do tác động của atorvastatin lên chất vận chuyển P-gp làm tăng nồng độ digoxin hấp thu. Với bệnh nhân dùng liều cao atorvastatin có thể làm tăng nguy cơ độc tính của digoxin do đó cần theo dõi chặt chẽ độc tính của digoxin.[1]

Theo Drug.com dùng phối hợp atorvastatin với digoxin làm tăng nồng độ digoxin trong huyết tương lên 20%. Khuyến cáo theo dõi đáp ứng lâm sàng của bệnh nhân và nồng độ digoxin trong huyết tương. Bệnh nhân cần báo cho bác sĩ khi có các dấu hiệu chán ăn, buồn nôn, rối loạn thị giác, mạch chậm hoặc nhịp tim không đều.

III. Tương tác của STATIN với một số nhóm thuốc thông thường khác.

     1. Tương tác với thuốc kháng sinh nhóm macrolide

Việc phối hợp clarithromycin hoặc erythromycin với simvastatin hoặc atorvastatin làm tăng nguy cơ mắc bệnh cơ và hội chứng tiêu cơ vân cấp do statin. Hàng năm, cơ quan quản lý dược phẩm của Úc (TGA) đều nhận được báo cáo về tiêu cơ vân ở bệnh nhân sử dụng phối hợp một thuốc ức chế enzym HMG-CoA reductase (statin) và một kháng sinh macrolide.

Khuyến cáo các cán bộ y tế cần:

• • Trong trường hợp cần chỉ định macrolid (erythromycin, clarithromycin) cho bệnh nhân đang điều trị với statin, nên cân nhắc việc tạm thời dừng statin hoặc lựa chọn kháng sinh khác
  • Cần lưu ý đặc biệt với những bệnh nhân đang dùng liều cao statin, đang có bệnh nguy cơ mắc kèm, bệnh nhân cao tuổi hoặc đang sử dụng thuốc có nguy cơ cao làm tăng khả năng tiêu cơ vân cấp của statin.
  • Yêu cầu bệnh nhân đang được điều trị với statin báo cáo ngay với cán bộ y tế khi có dấu hiệu nhức cơ, đau cơ, yếu cơ đặc biệt nếu kèm theo cảm giác khó chịu, sốt, nước tiểu sẫm màu.

Các báo cáo gửi tới TGA đều liên quan tới simvastatin hoặc atorvastatin. Cả hai statin này đều bị chuyển hoá bởi cytochrom P450 3A4 – nhóm bị ức chế bởi clarithromycin và erythromycin.

CẢNH GIÁC DƯỢC: Trong trường hợp cần chỉ định macrolide (erythromycin, clarithromycin) cho bệnh nhân đang điều trị với statin (simvastatin, atorvastatin), nên cân nhắc việc tạm thời dừng statin hoặc lựa chọn kháng sinh khác

Tương tác giữa các statin khác và các macrolid khác ít có khả năng xảy ra vì CYP3A4 ít hoặc không tham gia vào quá trình chuyển hoá của pravastatin, fluvastatin và rosuvastatin đồng thời 2 kháng sinh azithromycin và roxithromycin không ức chế CYP3A4 [7],[8],[9],[12].

     2. Tương tác với nhóm thuốc chống nấm:

      a. Itraconazole

Itraconazole ức chế mạnh CYP3A4 làm tăng AUC của simvastatin lên 19 lần. Do đó chống chỉ định phối hợp simvastatin với itraconazole. Itraconazole cũng làm tăng AUC của atorvastatin lên 2.5-3.3 lần, vì vậy khuyến cáo không dùng atorvastatin quá 20 mg/ngày khi phối hợp với itraconazole. AUC của pitavastatin, fluvastatin, pravastatin và rosuvastatin ít bị ảnh hưởng khi dùng đồng thời với itraconazole.[9-11],[13].

       b. Ketoconazole

Ketoconazole ức chế mạnh CYP3A4 do đó chống chỉ định dùng đồng thời simvastatin với ketoconazol; dùng liều atorvastatin thấp nhất có thể khi phối hợp với ketoconazole [9],[12].

       c. Fluconazole

Fluconazole ức chế mạnh CYP2C9, ức chế CYP3A4 mức độ trung bình, thận trọng khi sử dụng chung với simvastatin, atorvastatin. Nên dùng liều khởi đầu và liều duy trì thấp nhất có hiệu quả. Pravastatin và rosuvastatin không ảnh hưởng khi phối hợp với fluconazol.

     3. Tương tác statin với một số thuốc khác [1],[6],[9],[14]:

       a. Colchicine[1],[6],[9]

Hiện nay liệu pháp kết hợp statin và colchicine chưa được đánh giá qua các thử nghiệm lâm sàng, cũng chưa rõ sự thay đổi các thông số dược động học của khi kết hợp statin-colchicine. Tuy nhiên, tương tác nghiêm trọng khi dùng đồng thời atorvastatin, pravastatin, simvastatin, pravastatin và colchicine đã được báo cáo trên lâm sàng.

AHA khuyến cáo:

• • Bệnh nhân dùng đồng thời statin-colchicine nên được theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu và triệu chứng độc trên cơ.
  • Liều khởi đầu điều trị của colchicine không quá 0.6-1.2 mg và liều duy trì 0.3-0.6 mg/ngày khi sử dụng với chất ức chế CYP3A4 và P-gp.
  • Cân nhắc giảm liều khi phối hợp atorvastatin, simvastatin với colchicine.

Bệnh nhân suy thận, cân nhắc giảm liều colchicine khi phối hợp với statin.

       b. Các thuốc điều trị HIV nhóm ức chế protease (atazanavir, darunavir,…) ức chế mạnh CYP3A4, chống chỉ định khi dùng cùng simvastatin và nên tránh sử dụng đồng thời atorvastatin [1],[9],[14].

Nhận xét: Trong các statin thường dùng tại Việt Nam hiện nay như: simvastatin, atorvastatin, rosuvastatin,… tương tác chủ yếu liên quan đến simvastatin và atorvastatin do chuyển hóa qua men CYP3A4 làm tăng nồng độ các statin này trong máu gây tiêu cơ vân cấp, gây độc tính trên cơ.

Bảng 2. Tổng hợp một số tương tác đáng lưu ý khi sử dụng statin [1-14]:

IV. Tài liệu tham khảo:

1. Recommendations for Management of Clinically Significant Drug-Drug Interactions With Statins and Select Agents Used in Patients With Cardiovascular Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association. Barbara S. Wiggins, Joseph J. Saseen, Brent N. Reed, Kevin Sneed, John B. Kostis, David Lanfear, Salim Virani, Pamela B. Morris. 22 Nov 2016.

Link: https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIR.0000000000000456

2. 2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults.

Link: https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/01.cir.0000437738.63853.7a

3. Dược lâm sàng. Những nguyên lí cơ bản và sử dụng thuốc trong điều trị. GS.TS Hoàng Thị Kim Huyền, GS.TS.J.R.B.J. Brouwers. Nhà xuất bản y học Hà Nội-2014
4. Incidence of Hospitalized Rhabdomyolysis in Patients Treated With Lipid-Lowering Drugs

Link: https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/199906

5. Dược lí học tập 2. PGS.TS Mai Tất Tố, TS Vũ Thị Trâm. Nhà xuất bản y học Hà Nội 2007.
6. Drug interactions cheker. Link: https://www.drugs.com/interaction/list/?drug_list=2067-0,172-0
7. Sự phối hợp statin-macrolid và hội chứng tiêu cơ vân cấp

Link: http://canhgiacduoc.org.vn/CanhGiacDuoc/DiemTin/80/S%E1%BB%B1-ph%E1%BB%91i-h%E1%BB%A3p-statin-macrolid-v%C3%A0-h%E1%BB%99i-ch%E1%BB%A9ng-ti%C3%AAu-c%C6%A1-v%C3%A2n-c%E1%BA%A5p-.htm

8. ACC/AHA/NHLBI Clinical Advisory on the Use and Safety of Statins

Link: https://www.nhlbi.nih.gov/files/docs/guidelines/statins.pdf

9. Statins and CYP Interactions

Link: https://medsafe.govt.nz/profs/PUArticles/March2014StatinsAndCYPInteractions.htm

10. An updated review of interactions of statins with antibacterial and antifungal agents

Link:https://www.researchgate.net/publication/322933149_An_updated_review_of_interactions_of_statins_with_antibacterial_and_antifungal_agents

11. A lesson for everyone in drug–drug interactions. Akram K, Rao S, Parker M. Int J Cardiol.2007 May 16. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17368833
12. Statin-fibrate combination: therapy for hyperlipidemia: a review.

Wierzbicki AS1, Mikhailidis DP, Wray R, Schacter M, Cramb R, Simpson WG, Byrne CB. 2003

Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12814127

13. Atorvastatin (Rx). Medscape. Link: https://reference.medscape.com/drug/lipitor-atorvastatin-342446
14. https://www.hiv-druginteractions.org/
15. Nguồn ảnh đại diện: https://www.vinmec.com/vi/thong-tin-duoc/su-dung-thuoc-toan/thuoc-tri-mo-mau-statin-uong-khi-nao-la-tot-nhat/