THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG ỨC CHẾ KÊNH ĐỒNG VẬN CHUYỂN NATRI-GLUCOSE

By DS. Lê Hồng Rosie Thuốc

Nội dung bài viết

Biên soạn: Trần Anh Duyên, Nguyễn Tấn Bảo Minh

Hiệu đính: DS. Nguyễn Nhật Thiên Tú

DƯỢC LÝ HỌC

Cơ chế

Glucose được lọc qua cầu thận sau đó được tái hấp thu chủ yếu ở ống thận gần dưới tác dụng của kênh đồng vận chuyển Natri-glucose (Sodium Glucose CoTransporters (SGlT). SGLT2 giúp tái hấp thu khoảng 90% glucose lọc qua cầu thận, do đó ức chế tác dụng kênh này ở BN ĐTĐ typ2 2 sẽ làm tăng thải glucose qua đường tiểu và giúp giảm glucose huyết [1]

Dược động học [2]

Hấp thu:

Sau khi uống, nồng độ tối đa trong huyết tương (Cmax) thường đạt được trong vòng 1-2 giờ. Sinh khả dụng đường uống của các thuốc nhóm SGLT2i khoảng từ 60-78%

Phân bố:

Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương của dapagliflozin khoảng 91%, empagliflozin là 86,2%.

Chuyển hóa

Sự chuyển hóa của dapagliflozin chủ yếu qua trung gian UGT1A9, phần nhỏ chuyển hóa qua CYP. Empagliflozin chuyển hóa thông qua liên hợp glucuronic bởi UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 và UGT1A9.

Thải trừ

Thời gian bán thải từ 10,2-13,1 giờ. Thời gian tác dụng khoảng 24 giờ nên chỉ cần dùng 1 lần/ngày [3].

Dapagliflozin thải chủ yếu qua nước tiểu (75%), thải trừ qua phân khoảng 21%. Empagliflozin thải qua nước tiểu khoảng 54% và qua phân khoảng 41% (phần lớn ở dạng không đổi)

CHỈ ĐỊNH VÀ LIỀU DÙNG: [3], [4], [5]

Thuốc trong nhóm	Biệt dược Hàm lượng	Chỉ định	Liều dùng
Dapagliflozin	Forxiga 5 Forxiga 10 mg	ĐTĐ type 2: + Cải thiện đường huyết cho BN trưởng thành ĐTĐ type 2 + Giảm nguy cơ nhập viện do suy tim ở BN trưởng thành ĐTĐ type 2 đã có bệnh tim mạch hoặc nhiều yếu tô nguy cơ bệnh tim mạch	+ Để cải thiện đường huyết, liều dùng là 5mg – 1 lần/ngày vào buổi sáng. Nếu BN dung nạp, có thể tăng lên 10mg – 1 lần/ngày. + Để làm giảm nguy cơ nhập viện do suy tim ở BN ĐTĐ type 2 đã có bệnh tim mạch hoặc nguy cơ cao bệnh tim mạch, liều dùng là 10mg – 1 lần/ngày
		Suy tim phân suất tống máu giảm (NYHA độ II-IV)	10mg, 1 lần/ngày
		Bệnh thận mạn (chỉ định được FDA chấp thuận vào tháng 3/2021). Lưu ý thuốc không được nghiên cứu và cũng không được kỳ vọng sẽ có hiệu quả trong điều trị bệnh thận mãn tính ở những bệnh nhân mắc bệnh thận đa nang hoặc những bệnh nhân cần hoặc gần đây đã sử dụng liệu pháp ức chế miễn dịch để điều trị bệnh thận [5]	10mg, 1 lần/ngày
Empagliflozin	Jardiance 10-25 mg	ĐTĐ type 2: + Cải thiện đường huyết cho BN ĐTĐ type 2 + Giảm nguy cơ tử vong do tim mạch ở BN trưởng thành ĐTĐ type 2 đã có bệnh tim mạch	Liều khởi đầu 10 mg/ngày, nếu BN dung nạp có thể tăng lên 25mg/ngày, uống 1 lần

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN [3], [4], [6], [7]

1-10%

Nhiễm trùng đường tiết niệu
Nhiễm trùng cơ sinh dục
Nhiễm trùng đường hô hấp trên
Tăng đi tiểu
Rối loạn lipid máu
Đau khớp
Buồn nôn

< 1%

Các phản ứng có hại liên quan đến giảm thể tích (ví dụ: mất nước, hạ huyết áp và ngất)
Quá mẫn

Một số TDKMM thường gặp và hướng xử trí

TDKMM	Hướng xử trí
Nhiễm khuẩn tiết niệu	Theo dõi dấu hiệu của nhiễm khuẩn tiết niệu và điều trị nếu cần
Nhiễm nấm sinh dục	Nguy cơ tăng ở BN có tiền sử nhiễm nấm sinh dục. Theo dõi dấu hiệu và điều trị nếu cần
Nhiễm toan ceton	BN có thể gặp tình trạng nhiễm toan ceton ở mức đường huyết bình thường. Do đó, khi BN có các dấu hiệu buồn nôn, nôn, mệt mỏi, đau bụng, thở nhanh, nên ngưng thuốc và đánh giá khả năng nhiễm toan ceton. Không sử dụng thuốc ở BN ĐTĐ type 1 và thận trọng nếu nghi ngờ BN ĐTĐ type 2 thiếu insulin trầm trọng

TƯƠNG TÁC THUỐC:

Dapagliflozin: https://www.drugs.com/drug-interactions/dapagliflozin.html

Empagliflozin: https://www.drugs.com/drug-interactions/empagliflozin.html

ĐỐI TƯỢNG ĐẶC BIỆT:

Trẻ em [8]: không dùng cho trẻ dưới 18 tuổi

Người cao tuổi [9]: không cần hiệu chỉnh liều

Phụ nữ có thai [8], [10]:

Vẫn còn hạn chế về các dữ liệu sẵn có về phụ nữ mang thai để xác định nguy cơ liên quan đến thuốc đối với các dị tật bẩm sinh lớn và sẩy thai.
Trong các nghiên cứu trên động vật, gây giãn bể thận hoặc giãn ống thận nghiêm trọng, không thể hồi phục hoàn toàn, đã được quan sát thấy ở chuột khi dùng thuốc trong thời kỳ phát triển của thận, tương ứng với cuối quý 2 và quý 3 của thai kỳ ở người. Nghiên cứu được thử nghiệm ở tất cả các liều.
Cân nhắc về mặt lâm sàng: Bệnh Đái tháo đường nếu thiếu kiểm soát trong thai kỳ sẽ làm tăng nguy cơ mẹ bị nhiễm toan ceton do đái tháo đường, tiền sản giật, sẩy thai tự phát, sinh non, thai chết lưu (thai ≥ 20 tuần) và các biến chứng sau sinh; kiểm soát yếu kém còn làm tăng nguy cơ thai nhi bị dị tật bẩm sinh lớn, và bệnh tật liên quan đến macrosomia.

Phụ nữ cho con bú [9], [11]: không khuyến cáo

Với Dapagliflozin: Trong quá trình sinh trưởng và phát triển của thận diễn ra ở trong tử cung và trong 2 năm đầu đời, thuốc có thể qua được sữa mẹ, và có thể gây nguy cơ cho sự phát triển thận của trẻ.

THEO DÕI

Các thông tin quan trọng về sự an toàn [12]

Nguy cơ Nhiễm toan Ceton do Đái tháo đường (DKA) khi dùng các thuốc ức chế SGLT2:

Trong một số trường hợp, sự hiện diện của DKA là không điển hình ở những bệnh nhân chỉ tăng glucose máu mức vừa phải, và một số bệnh nhân này thường dùng thuốc off-label (không theo các chỉ định được cấp phép bởi cơ quan quản lý dược). Để giảm thiểu nguy cơ như vậy với các bệnh nhân dùng Thuốc ức chế SGLT2, cần phải:

Thông báo cho bệnh nhân các dấu hiệu và triệu chứng của DKA (bao gồm: tụt cân nhanh, buồn nôn hoặc nôn, hơi thở có mùi ngọt, miệng có vị ngọt hoặc vị kim loại; hoặc là nước tiểu hoặc mồ hôi có các mùi khó chịu khác). Khuyên bệnh nhân hỏi ý kiến bác sĩ ngay lập tức nếu có các bất kỳ triệu chứng nào được nêu.
Xét nghiệm phát hiện mức Ceton tăng ở những bệnh nhân có các dấu hiệu và triệu chứng của DKA, ngay cả khi glucose huyết tương gần mức bình thường.
Ngừng điều trị nếu mắc DKA hoặc nghi ngờ mắc DKA.
Không điều trị lại từ đầu bằng bất kỳ thuốc ức chế SGLT2 nào đối với bệnh nhân có tiền sử mắc DKA trong quá trình điều trị bằng thuốc ức chế SGLT2.
Khi DKA là do các nguyên nhân khác gây ra, đã được chẩn đoán và điều trị, tạm ngưng sử dụng thuốc ức chế SGLT2 ở bệnh nhân nhập viện do phẫu thuật nặng hoặc bệnh nặng cấp tính. Việc điều trị có thể bắt đầu lại chỉ khi tình trạng của bệnh nhân đã ổn định.

Theo dõi nồng độ Keton trong máu khi tạm ngưng điều trị bằng thuốc ứng chế SGLT2 do phẫu thuật hoặc bệnh nặng cấp tính

Theo dõi nồng độ Keton trong thời gian tạm ngưng điều trị bằng thuốc ức chế SGLT2 ở những bệnh nhân nhập viện để phẫu thuật lớn hoặc bệnh nặng cấp tính — xác định nồng độ Keton, ưu tiên lấy mẫu máu hơn nước tiểu. Việc điều trị có thể được bắt đầu lại khi mức Keton bình thường và tình trạng của bệnh nhân đã ổn định.

Chứng hoại thư Fournier (viêm mô hoại tử ở bộ phận sinh dục hoặc vùng đáy chậu)

Chứng hoại thư Fournier là một bệnh nhiễm trùng hiếm gặp, có khả năng đe dọa tính mạng, bệnh có liên quan đến thuốc ức chế SGLT2. Nếu nghi ngờ khả năng mắc chứng hoại thư Fournier, cần ngừng thuốc ức chế SGLT2 ngay lập tức và bắt đầu điều trị khẩn cấp với thuốc kháng sinh và phẫu thuật mở ổ viêm.
Bệnh nhân đang sử dụng thuốc ức chế SGLT2 cần được điều trị khẩn cấp nếu cảm thấy đau nhiều, đau dữ dội, đau nhẹ, ban đỏ hoặc sưng ở vùng sinh dục hoặc vùng đáy chậu kèm theo sốt hoặc khó chịu – nhiễm trùng sinh dục-niệu hoặc áp xe quanh hậu môn có thể xảy ra trước khi xuất hiện đầy đủ hội chứng hoại thư Fournier.

Dapagliflozin [12], [13]

Đánh giá tình trạng dịch trước khi bắt đầu điều trị, theo dõi dấu hiệu và triệu chứng của sự suy giảm thể tích trong quá trình điều trị.
Ghi nhận chức năng thận ban đầu của bệnh nhân và theo dõi định kỳ trong thời gian điều trị.
Theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng của tổn thương thận cấp tính.
Theo dõi LDL-C theo Tiêu chuẩn chăm sóc
Đánh giá tình trạng nhiễm toan ceton ở những bệnh nhân có triệu chứng, ngay cả khi đường huyết dưới 250 mg/dL
Kiểm tra chức năng thận trước khi điều trị, và sau đó, kiểm tra ít nhất mỗi năm một lần.
Khi dùng cho bệnh đái tháo đường type 1: nên theo dõi nồng độ Ceton trước khi bắt đầu và trong khi điều trị (Nêu ưu tiên xác định nồng độ Ceton trong máu, hơn là trong nước tiểu)

Empagliflozin [14]

Tuân thủ hướng dẫn của bác sĩ khi dùng Empagliflozin nếu bệnh nhân đang mang thai hoặc dự định mang thai. Kiểm soát lượng đường huyết trong thai kỳ.

DẠNG BÀO CHẾ, CÁCH DÙNG VÀ BẢO QUẢN [15, 16, 17, 18]

Dạng bào chế

Dapagliflozin:

Viên nén bao phim, dạng 5mg hoặc 10mg [15]

Empagliflozin:

Viên nén bao phim, dạng 5mg (có phối hợp với metformin), 10mg (có phối hợp với linagliptin), 12.5mg (có phối hợp với metformin), 25mg (có phối hợp với linagliptin) [16]

Cách dùng [17]

Có thể uống cùng hoặc không cùng thức ăn, nuốt cả viên với nước. Nếu một liều thuốc bị quên, cần uống lại ngay khi bệnh nhân nhớ. Không dùng liều gấp đôi trong cùng một ngày.

Bảo quản [17,18]

Bảo quản dưới 30^oC.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH [19,20]

Cực kỳ mẫn cảm với empagliflozin và dapagliflozin (sốc phản vệ, phù mạch)

Bệnh thận giai đoạn cuối hoặc bệnh nhân đang lọc máu

Ngoài ra, dapagliflozin còn chống chỉ định đối với bệnh nhân suy thận nặng (eGFR <30 mL/phút/1.73 m²) còn empagliflozin thì không.

THẬN TRỌNG

Dapagliflozin [19]

Suy giảm thể tích lòng mạch

Dapagliflozin có thể gây ra tình trạng suy giảm thể tích trong lòng mạch mà đôi khi có thể biểu hiện như hạ huyết áp hoặc thay đổi thoáng qua về creatinin; tổn thương thận cấp.
Bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận (eGFR < 60 mL/phút/1,73 m²), bệnh nhân cao tuổi hoặc bệnh nhân đang sử dụng thuốc lợi tiểu quai có thể tăng nguy cơ suy giảm thể tích lòng mạch hoặc hạ huyết áp.

Chức năng thận

Đã có báo cáo về tổn thương thận cấp khi sử dụng dapagliflozin.
Xem xét các yếu tố nguy cơ, bao gồm giảm thể tích tuần hoàn, tình trạng suy tim và suy thận mạn hoặc tiền sử sử dụng thuốc, bao gồm thuốc lợi tiểu, thuốc ức chế men chuyển, NSAID hoặc thuốc chẹn thụ thể angiotensin.
Đánh giá chức năng thận trước khi bắt đầu nếu cần và theo dõi chức năng thận định kỳ.

Viêm cân mạc hoại tử

Viêm cân hoại tử vùng đáy chậu (hoại thư Fournier) được báo cáo với thuốc ức chế SGLT2.
Nếu nghi ngờ, ngừng thuốc ức chế SGLT2 và bắt đầu điều trị ngay lập tức bằng kháng sinh phổ rộng và phẫu thuật cắt lớp nếu cần.

Nhiễm toan ceton

Thuốc không được chỉ định để điều trị bệnh đái tháo đường type 1.
Trước khi bắt đầu điều trị, hãy xem xét các yếu tố có thể dẫn đến nhiễm toan ceton, bao gồm thiếu hụt insulin tuyến tụy, hạn chế calo và lạm dụng rượu.

Tương tác thuốc

Nguy cơ hạ đường huyết tăng lên khi dùng insulin và các thuốc kích thích tiết insulin (các thuốc sulfonylurea)

Xét nghiệm cận lâm sàng

Xét nghiệm glucose trong nước tiểu không được khuyến cáo ở những bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế SGLT2, vì thuốc ức chế SGLT2 làm tăng bài tiết glucose trong nước tiểu làm kết quả xét nghiệm dương tính
Xét nghiệm 1,5-AG không được khuyến khích, vì phép đo 1,5-AG không đáng tin cậy trong việc đánh giá kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân dùng thuốc ức chế SGLT2

Empagliflozin [20]

Nhìn chung, khi sử dụng empagliflozin cũng cần thận trọng trên những đối tượng đặc biệt như dapagliflozin. Tuy nhiên, đối với cận lâm sàng, empagliflozin được báo cáo làm tăng LDL-C so với giả dược, do đó cần xem xét yếu tố này khi sử dụng empagliflozin.

TIPS/PEARLS [21]

Thuốc ức chế SGLT-2 được ưu tiên sử dụng kết hợp với metformin trong điều trị đái tháo đường type 2 theo Hướng dẫn của Bộ Y tế năm 2021.

LỊCH SỬ PHÊ DUYỆT FDA

Dapagliflozin

Thời gian phê duyệt	Chỉ định
08/01/2014	Đái tháo đường type 2 [22]
21/10/2019	Giảm nguy cơ nhập viện do suy tim trên bệnh nhân đái tháo đường type 2 [23]
06/05/2020	Suy tim phân suất tống máu giảm [24]
30/04/2021	Bệnh thận mạn ở bệnh nhân có hoặc không có nguy cơ tiến triển đái tháo đường type 2 [25]

Empagliflozin

Thời gian phê duyệt	Chỉ định
01/08/2014	Đái tháo đường type 2 [26]
02/12/2016	Giảm tử vong do các biến cố tim mạch trên bệnh nhân đái tháo đường type 2 [27]

Lưu ý: Tất cả những thông tin trên Pharmavn.org được cập nhật từ nhiều nguồn tham khảo đáng tin cậy và chỉ có tính chất tham khảo. Tuyệt đối tuân theo sự tư vấn và chỉ định của các chuyên gia Y tế khi điều trị và dùng thuốc. Chúng tôi hoàn toàn không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý chữa trị và dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmavn.org