Phương pháp điều trị Covid-19 nhắm đến thụ thể?

Gần 20 năm trước, khi một chủng corona khác xuất hiện, Michael Farzan và nhóm của mình đã khám phá ra cách thức chúng xâm nhậm vào tế bào người – thông qua một thụ thể đặc hiệu có tên gọi ACE2 được tìm thấy ở một số tế bào nhất định. Khi chủng virus corona mới bùng phát vào năm nay, thụ thể này lại tiếp tục gây sự chú ý cho các công ty dược vì có vẻ như cách thức mà chủng virus corona mới thâm nhập vào tế bào cũng tương tự như chủng trước. Ý kiến của các nhà khoa học trong việc ứng dụng khám phá này hiện vẫn chưa được thống nhất. Mỗi công ty dược đều có định hướng nghiên cứu, phát triển thuốc hoàn toàn khác nhau. Một số công ty đã chuẩn bị kế hoạch cho việc tung thuốc ra thị trường. Tuy nhiên, vẫn còn nhiều vấn đề cần được giải quyết như tác dụng ngoại ý của phương pháp điều trị, cách thức đưa thuốc đến được tế bào đích và kế hoạch dự phòng cho các cơn đại dịch trong tương lai.

Farzan, nhà virus học tại Viên nghiên cứu Scripts ở đại học Florida, cùng những chuyên gia khác tin rằng phương pháp điều trị hướng đến ACE2, hay còn gọi là enzyme chuyển hóa angiotensin 2, có thể là chìa khóa giúp tạo vaccine cho virus corona hoặc phương pháp điều trị cho Covid-19. Các công ty công nghệ sinh học và dược phẩm hiện đang tập trung nhắm đến thụ thể này cùng hàng tá cách thức khác trong công cuộc chạy đua tìm ra một loại thuốc có thể giúp kiểm soát dịch bệnh.

Hiện tại có ba công ty dược đang nghiên cứu các thuốc liên quan đến ACE2 – mỗi công ty có hướng nghiên cứu với thụ thể này theo các cách hoàn toàn đối lập nhau. Apeiron Biologics, một công ty ở Áo, đang cố gắng tăng lượng ACE2 để virus gắn vào, với hy vọng số lượng lớn ACE2 sẽ khiến virus nhầm lẫn. Trong khi đó, Alnylam Pharmaceuticals và Vir Biotechnology lại cố gắng giảm số lượng ACE2 với lý lẽ rằng càng ít thụ thể để gắn vào, thì virus sẽ càng khó tác động đến cơ thể.

Hiện Apeiron đang dự tính các cuộc thử nghiệm lâm sàng gần đây nhất sẽ có kết quả vào cuối mùa thu. Trong khi đó, chương trình ACE2 của Alnylam vẫn còn đang khá xa vời thực tế khi mà công ty này hiện tại vẫn chưa tìm ra hoạt chất tiềm năng nào để có thể thử trên người trong ít nhất là vài tháng nữa.

Ở người khỏe mạnh, thụ thể ACE2 cắt hai cấu trúc của một protein gọi là angiotensin để giữ cho huyết áp ổn định, bên cạnh những cơ chế khác. Tuy nhiên, theo một nghiên cứu mới được đăng trên tạp chí khoa học Cell vào tháng 3, virus SARS và chủng virus corona mới lợi dụng thụ thể này để thâm nhập vào tế bào. Virus này có thể gắn lên ACE2 và lẻn vào bên trọng tế bào, nhân lên và tiến hành tàn phá khắp cơ thể.

Thông thường, ACE2 được tìm thấy ở các tế bào phổi, thận, tim và ruột. Nhưng gần đây các nhà khoa học cũng tìm thấy thụ thể này ở tế bào trong mũi – một phát hiện đầy hợp lý đối với những người đã nghiên cứu chủng SARS vào năm 2003 như Farzan.

“Trước đây, chúng tôi chưa thể hiểu rõ cách thức di chuyển của loại virus này, làm sao mà chúng có thể đi đến đường hô hấp dưới và gây ra bệnh viêm phổi nặng nề như vậy.” Ông nói.

Việc hiểu nguyên lý lợi dụng thụ thể ACE2 để xâm nhập vào tế bào của chủng virus corona mới là một thông tin vô cùng hữu ích, tuy nhiên các nhà khoa học hiện nay vẫn chưa thống nhất hoàn toàn về phương thức hoạt động của chủng virus này. Vào tháng Ba, việc tăng thụ thể ACE2 còn được xem như một yếu tố nguy cơ đối với những ai mắc Covid-19. Bộ y tế Pháp thậm chí còn khuyến cáo không nên kê các thuốc kháng viêm không phải steroid (NSAID) như ibuprofen vì những thuốc này được cho rằng sẽ làm tăng số lượng thụ thể ACE2 trên tế bào.

Tuy nhiên, Tổ Chức Y Tế Thế giới (WHO) và Đơn vị Y Tế Châu Âu từ chối đưa ra những khuyến cáo tương tự vì thiếu bằng chứng. Một số nhà khoa học và công ty dược ngờ rằng việc tăng thêm ACE2 trong cơ thể có thể giúp phân tán virus và giúp bệnh nhân.

Họ hy vọng việc sử dụng phiên bản trôi nổi của enzyme thay vì loại gắn vào tế bào có thể giúp đánh lừa virus trong cơ thể người. Nếu như virus gắn vào thuốc thay vì tế bào, chúng không thể nhân bản và phát tán.

“Như tôi muốn nói, nó chỉ là virus và nó ngu ngốc, chỉ cần ngăn chặn được virus là có thể ngăn được dịch bệnh.” Farzan – người không hềliên quan đến các công ty Aperon, Alnylam hay Vir -phát biểu.

Aperion bắt đầu phát triển phương pháp điều trị thử nghiệm nhắm đến ACE2 vào đầu những năm 2000, sau khi dịch SARs bùng phát. Năm 2010, công ty này cấp phép sở hữu thuốc cho GSK với trị giá khoảng 17 triệu đô. Công ty dược GSK, với quy mô lớn hơn, đã đưa thuốc vào thử nghiệm lâm sàng cho hội chứng hô hấp cấp và tổn thương phổi cấp, tuy nhiên dự án này bị hủy giữa chừng vào giữa năm ngoái cùng với 10 dự án khác về bệnh đường hô hấp, khi đó Apeiron đã lấy lại quyền sở hữu.

“ Chúng tôi đã nghĩ rằng “Được thôi chúng ta nên làm gì với loại thuốc này đây?” thì đột nhiên chủng virus này bắt đầu bùng phát.” Peter Llewellyn-Davies, CEO của Apeiron, cho biết.

Bởi vì trước đó GSK đã chạy chương trình thử nghiệm lâm sàng trên người cho thấy tính an toàn của thuốc, Apeiron đã nhanh chóng chuẩn bị các thử nghiệm khác tại 11 điểm trên toàn Châu Âu. Công ty này hy vọng có thể tập hợp được khoảng 200 bệnh nhân để tiếp nhận 2 điều trị mỗi ngày trong khoảng thời gian một tuần.

Apeiron đang chuẩn bị cho viễn cảnh tốt nhất có thể xảy ra, khi loại thuốc họ nghiên cứu có hiệu quả với bệnh nhân Covid-19. Công ty này đã yêu cầu các nhà máy sản xuất của họ tạo đủ số lượng để có thể đáp ứng cho các thử nghiệm gần đây, Llewellyn-Davies nói rằng, trong vòng vài tuần tới, họ sẽ bắt đầu phân tích nhu cầu để áp ứng trong trường hợp kết quả thử nghiệm tốt đẹp, nhưng có thể Apeiron sẽ không thể tự mình đưa thuốc ra thị trường được.

“Chúng tôi có thể sẽ cần một đối tác trong ngành để làm điều này” Llewellyn-Davies thừa nhận. “Chắc chắn rằng dự án này xứng đáng để đưa vào đàm phán càng sớm càng tốt, bởi vì bạn biết đấy, ngày nay mọi thứ có thể thay đổi rất, rất nhanh”.

Trong khi đó, Alnylam và Vir lại đang đi theo một hướng hoàn toàn khác. Sản phẩm của Alnylam dựa trên một công nghệ gọi là can thiệp RNA, thông qua đó các nhà khoa học sử dụng các sợi vật chất di truyền để gây đột biến gien gây bệnh

Thông thường, chúng làm giảm biểu hiện các protein gây bệnh do số lượng nhiều hoặc do đột biến. Trong trường hợp này, họ hy vọng có thể dùng kỹ thuật này để ức chế thụ thể ACE2. Alnylam tin rằng, nếu như không có thụ thể để gắn vào, virus không thể xâm nhập vào tế bào.

Phương pháp nhắm đến “yếu tố vật chủ” này không trực tiếp như việc sử dụng một loại thuốc đặc hiệu. Về cơ bản, phương pháp diều trị của Alnylam và Vir không tác động trực tiếp đến virus. Chúng vẫn có thể đi vào cơ thể nếu bệnh nhân tiếp xúc với chúng nhưng cơ hội để chúng thâm nhập vào tế bào giảm đi đáng kể. Và nếu chúng không thể xâm nhập vào tế bào, chúng không thể sống sót và phát tán.

“Có nhiều loại thuốc kháng virus khác cũng tác động đến yếu tố vật chủ.” John Maraganore, CEO của Alnylam nhấn mạnh, đồng thời nhắc đến interferon- một protein bản tổng hợp hiện đang được dùng điều trị cho viêm gan siêu vi C và bệnh đa xơ cứng. “Trong lịch sử phát triển thuốc kháng virus, nhắm đến yếu tố vật chủ là một trong những chiến lược phổ biến.”

Nhưng cũng như Maraganore chỉ ra, còn nhiều câu hỏi bỏ ngỏ về việc ức chế ACE2 lâu ngày có thể gây nhiều hậu quả không mong muốn. Bởi vì nồng độ angiotensin đóng vai trò quan trọng trong điều hòa huyết áp và quá trình kháng viêm.

“Thật sự rất phức tạp, tôi phải nói rằng hiện nay chúng ta vẫn chưa hiểu rõ về vai trò của ACE2.” Farzen cho biết.

Thậm chí kể cả khi thuốc được chứng minh là an toàn, đưa chúng đến được tế bào đích để phát huy tác dụng cũng là một vấn đề. Việc đưa các thuốc có nền là RNA đến cơ quan đích khác ngoài gan từ lâu đã là một vấn đề nan giải, Jim McSwiggen – chuyên gia tư vấn về công nghệ sinh học có kinh nghiệm làm việc cho nhiều công ty RNA, cho hay. Jim cũng là một trong ba nhà đồng sáng chế phương pháp can thiệp RNA dùng để điều trị SARS vào những năm đầu 2000.

Trong trường hợp này, McSwiggen nói rằng, có lẽ có cách để đặt các sợi RNA vào các bong bóng chất béo. Bệnh nhân có thể hít các bong bóng này dưới dạng bột khô.

“Tôi không biết kích thước hạt phải nhỏ đến mức nào để có thể đến được phần sâu nhất của phổi.” “Nhưng hiện đang có rất nhiều người nghiên cứu cách đưa thuốc đến phổi, cho nên tôi chắc rằng sẽ có người tìm ra được giải pháp thôi!” McSwiggen cho biết.

Công ty Alnylam nghĩ rằng họ đã có giải pháp cho vấn đề trên, thậm chí họ đã bắt đầu tiến hành vài nghiên cứu trên động vật về giải pháp để đưa thuốc đến phần sâu của phổi cho nhiều chỉ định khác nhau.

Tuy nhiên Farzen ngờ rằng chưa chắc phương án tiếp cận của công ty Alnylam và Vir là sáng suốt – nhất là vào lúc đầu.

Maraganore chỉ ra rằng dự án ACE2 chỉ là một trong số nhiều dự án Covid-19 mà Alnylam và Vir đang tiến hành; họ vẫn còn nhiều dự định khác như việc dùng phương pháp can thiệp RNA để tấn công virus trực tiếp., Ông cũng nói rằng ông hy vọng ACE2 và các dự án kháng virus khác vẫn tiếp tục được quan tâm kể cả khi đỉnh điểm của dịch bệnh qua đi.

“Sự chú ý và đầu tư của chúng ta đến các phương pháp kháng virus thường không nhất quán” Ông nói “Xã hội chúng ta luôn có xu hướng đặc biệt nỗ lực khi có các cuộc khủng hoảng sức khỏe cộng động như thế này diễn ra“

“Nhưng khi cuộc khủng hoảng  qua đi, bạn biết đấy, chúng ta hầu như đều sẽ xem nhẹ nó, đặt nó qua một bên và không còn tiếp tục tìm giải pháp nữa.” Maraganore nói “Và chỉ đến khi có một cơn đại dịch khác  bất ngờ tấn công mạnh mẽ như cơn đại dịch hiện nay chúng ta mới nhận ra đó thật sự là cách làm tồi tệ.

Biên dịch

Nguyễn Thị Cẩm Trâm

Nguyễn Thị Thanh Vân

Nguồn

Kate Sheridan, 10/4/20, “The coronavirus sneaks into cells through a key receptor. Could targeting it lead to a treatment?”, STAT News