Tác giả: Nguyễn Thái Minh Trận

Mentor: Võ Đức Duy, Ph.D.

COVID-19 là một đại dịch toàn cầu, do đó đòi hỏi cần phải phát triển nhiều chiến lược để chống lại nó. Một trong các chiến lược được nhiều nhóm nghiên cứu đặc biệt quan tâm đó là tìm kiếm những chất có thể làm vô hiệu hóa các quá trình thiết yếu của virus. Vừa qua, ngày 30/9/2020, tạp chí ACS Central Science đã công bố kết quả nghiên cứu của nhà hóa học Matthew Disney, viện nghiên cứu Scripps, cùng các đồng nghiệp, cho thấy họ đã tạo ra hợp chất giống thuốc có thể liên kết và phá hủy yếu tố dịch khung (Frameshifting Element) của COVID-19, giúp ngăn chặn sự nhân lên của virus.

Thông thường, khi virus xâm nhập vào tế bào vật chủ, chúng sẽ lợi dụng các ribosome của tế bào vật chủ để mã hóa vật liệu di truyền của chúng nhằm tổng hợp nên các protein cần thiết cho sự nhân lên của chúng. Điều thú vị là, mặc dù vật liệu di truyền của virus vốn dĩ rất nhỏ gọn nhưng chúng lại vẫn có thể dựa trên đó để tổng hợp rất nhiều các protein khác nhau cần thiết để giúp chúng nhân lên. Bí mật này nằm ở cái gọi là yếu tố dịch khung ở virus, có nhiệm vụ buộc các bộ máy ribosome của tế bào vật chủ tạm dừng, chuyển sang một khung đọc mới (+1 hay -1 nucleotide), và sau đó khởi động lại quá trình tạo protein của ribosome, do đó mà tạo ra nhiều protein khác nhau từ cùng một trình tự (Hình 1).

Hình 1: Yếu tố dịch khung. ORF: Open reading frame (Khung đọc mở).

Theo lý thuyết, virus cần tất cả các protein để giúp chúng nhân lên, do đó, việc làm xáo trộn yếu tố dịch khung, dẫn đến chỉ cần một trong các protein cần thiết cho sự nhân lên của chúng bị thay đổi thì đồng nghĩa với việc sự lây lan của virus sẽ được ngăn chặn hoàn toàn. Tuy nhiên, việc tạo ra một loại thuốc có thể ngăn chặn quá trình này là không hề đơn giản. COVID-19 có vật liệu di truyền là RNA, vốn được biết với đặc trưng chứa các góc rãnh kém ổn định hoặc không bền vững. Do đó, việc phát triển các loại thuốc tiểu phân tử để gắn lên các góc rãnh của RNA nhằm ngăn chặn hoạt động của virus là rất khó. Vì vậy, một nguyên nhân nữa mà các nhà khoa học đã tập trung vào yếu tố dịch khung là bởi vì nó có chứa một đoạn kẹp tóc ổn định, hoạt động giống như một cần điều khiển để kiểm soát quá trình tạo protein. Các nhà khoa học tin rằng họ có thể tìm được một tiểu phân tử có khả năng gắn lên đoạn kẹp tóc này, giúp vô hiệu hóa sự dịch khung của virus.

Các nhà nghiên cứu bắt đầu bằng cách tiến hành các thí nghiệm Microarray để xác định các tiểu phân tử có thể liên kết với vùng kẹp tóc này của COVID-19. Họ đã thành công phát hiện được phân tử Covidcil-19 (còn gọi là C5) liên kết đặc hiệu với RNA của COVID-19, làm ổn định trạng thái gấp khúc của kẹp tóc và giảm sự dịch khung của virus trong các tế bào được nuôi cấy. Sau đó, để tăng cường hiệu lực của C5, nhóm nghiên cứu đã thêm một thành phần có thể tuyển dụng và kích hoạt enzyme phân giải RNA (RNase) để phân hủy RNA của COVID-19 (Hình 2). Đây gọi là kỹ thuật RIBOTAC đã được nhóm của Disney nghiên cứu trước đó. (Để biết thêm về RIBOTAC vui lòng đọc bài https://pharmavn.org/ribotacs-cong-nghe-giup-thoai-hoa-rna-cho-kham-pha-thuoc-moi.html). Kết quả cho thấy RIBOTAC làm tăng hiệu lực của C5 lên khoảng 10 lần. Mặc dù cần nhiều nghiên cứu hơn nữa để phát triển hợp chất chứa RIBOTAC thành một loại thuốc, nhưng những phát hiện này đã chứng minh bộ gen COVID-19 là mục tiêu mà thuốc tiểu phân tử có thể nhắm tới được.

Theo Disney: “Đây là một nghiên cứu chứng minh tính khả thi của ý tưởng sử dụng tiểu phân tử để nhắm mục tiêu trực tiếp vào RNA của virus. Chúng tôi đưa yếu tố dịch khung vào tế bào và cho thấy rằng hợp chất của chúng tôi có thể liên kết và phân hủy các yếu tố này. Bước tiếp theo sẽ là thực hiện điều này với toàn bộ virus COVID, và sau đó là tối ưu hóa hợp chất ”.

Hình 2: Cơ chế hoạt động của C5-RIBOTAC. C5-RIBOTAC là tiểu phân tử gồm có 2 đầu ái lực. Đầu C5 (xanh dương) giúp liên kết với vị trí kẹp tóc để ức chế sự dịch khung của COVID-19. Đầu còn lại (xanh lá cây) giúp tuyển dụng RNase L tới để phân hủy RNA của COVID-19.

TLTK

[1] 2020, “Breaking COVID-19’s “Clutch” to Stop Its Spread: Small Molecule Targets SARS-CoV-2 RNA for Destruction”, SciTechDaily, https://scitechdaily.com/breaking-covid-19s-clutch-to-stop-its-spread-small-molecule-targets-sars-cov-2-rna-for-destruction/, 11/10/2020.

[2] 2020, “Small molecule targets SARS-CoV-2 RNA for destruction”, ScienceDaily, https://www.sciencedaily.com/releases/2020/09/200930094743.htm, 11/10/2020.

[3] Audrey Di Giorgio, Maria Duca, 2020, “New Chemical Modalities Enabling Specific RNA Targeting and Degradation: Application to SARS-CoV-2 RNA”, ACS Publications, https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acscentsci.0c01187, 11/10/2020.

[4] https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acscentsci.0c00984