Các hướng triển vọng trong điều trị COVID-19

By Thùy Trâm Covid-19, Nghiên cứu COVID-19, điều trị

Nội dung bài viết

Chịu trách nhiệm nội dung:

TS. DS. Phạm Đức Hùng. Bệnh viện Nhi Cincinnati, Ohio, Mỹ.
TS. DS. Bạch Đức Hiệp. Mỹ. Phó Tổng biên tập tạp chí khoa học BMC Cancer (SCIE, Part of Springer Nature).

Góp ý nội dung:

Nguyễn Hồng Vũ. Viện nghiên cứu City of Hope, California, Mỹ

Với sự bùng phát dịch nhanh chóng do COVID-19 gây ra, đã có rất nhiều các nhà khoa học từ các công ty Dược phẩm cũng như các viện nghiên cứu tham gia vào việc tìm ra thuốc điều trị COVID-19. Trong số chúng ta, ai cũng đang mong sẽ có một liều thuốc đặc biệt để khắc chế loại virus nguy hiểm này. Tiến sĩ, Dược sĩ Phạm Đức Hùng & Tiến sĩ, Dược sĩ Bạch Đức Hiệp – Mỹ, sẽ đưa ra những cái nhìn tổng quan về hướng điều trị COVID-19 hiện tại.

1. Quá trình phát triển thuốc và vaccine

Các bước để phát triển một thuốc mới từ rất nhiều tiền chất là:

Khám phá: ý tưởng về mục tiêu sinh học của bệnh, các ứng viên làm thuốc.
Tiền lâm sàng: thử nghiệm trên các mô hình tế bào và động vật, ví dụ: chuột, thỏ, chó …
Thử nghiệm lâm sàng từ pha 1 – pha 3: trên người tình nguyện khoẻ mạnh và cả người bị bệnh.
Gửi hồ sơ lên cơ quan quản lý thuốc như cục quản lý Dược phẩm và Thực phẩm (FDA) của Mỹ xét duyệt hồ sơ
Theo dõi độc tính và tác dụng không mong muốn của thuốc sau khi ra thị trường

Thông thường quá trình cơ bản để phát triển 1 thuốc mới hoặc vaccine trị bệnh sẽ kéo dài trung bình từ 7 – 15 năm, và tốn chừng 1 – 2 tỉ đô Mỹ (hình 1); 1 thuốc sẽ có thời hạn độc quyền chừng 10 năm.

Tuy nhiên trong những giai đoạn đặc biệt như dịch bệnh COVID-19, các cơ quan y tế có thể đẩy nhanh quá trình phát triển các thuốc bằng cách rút ngắn giai đoạn thử nghiệm tiền lâm sàng hoặc chuyển đổi mục đích sử dụng các thuốc đã có sẵn trên thị trường.

2. Thử nghiệm tác dụng chống COVID-19 của các thuốc có sẵn

Các thuốc này đã được phát triển để chống các virus cùng họ với 2019-nCoV hoặc có cơ chế tác dụng ngăn chặn quá trình phát triển của virus. Chính vì thuốc có sẵn đã được sử dụng, hoặc đã trải qua nhiều thử nghiệm an toàn và độc tính nên đã có dữ kiện và kinh nghiệm dùng thuốc.

Các thuốc tiềm năng hiện tại gồm:

2.1. Hydroxychloroquine

Thuốc nhận được sự chú ý nhiều nhất trong thời gian gần đây là hydroxychloroquine. Đây là chất ức chế heme polymerase, hiện đang được dùng để trị nhiều bệnh khác nhau như: sốt rét, lupus và viêm khớp dạng thấp. Khởi đầu từ một nghiên cứu trên dòng tế bào người, hydroxychloroquine cùng với remdesivir cho thấy hoạt tính kháng 2019-nCoV hiệu quả.¹ Hydroxychloroquine chống virus bằng cách ngăn ngừa sự dung hợp của virus vào tế bào người, và thuốc này cũng có hoạt tính điều hoà miễn dịch.¹

Dữ kiện ban đầu từ một nghiên cứu trên 24 bệnh nhân do nhóm của giáo sư Raoult cho thấy hydroxychloroquine giảm số bệnh nhân dương tính COVID-19 còn 25%, so với 90% bệnh nhân đối chứng. Nhiều bệnh viện tại Pháp và Mỹ đang bắt đầu sử dụng thuốc này trị COVID-19, tuy nhiên cũng có nhiều tranh cãi vì mẫu nghiên cứu nhỏ, chưa đủ bằng chứng và sức thuyết phục để FDA chấp nhận.² Tổng thống Trump đã yêu cầu FDA thử nghiệm lâm sàng mẫu lớn với sự tham gia của nhiều người tình nguyện hơn.³

Nhiều thử nghiệm lâm sàng khác tại Trung Quốc đang được tiến hành, so sánh tác dụng của hydroxychloroquine với lopinavir/ritonavir và umifenovir, dự kiến sẽ hoàn thành vào cuối năm 2020.⁴

2.2. Remdesivir

Remdesivir là một chất ức chế nucleoside – thành phần vật liệu di truyền. Ban đầu remdesivir được phát triển để chống Ebola vì thuốc ức chế quá trình tổng hợp vật liệu di truyền của virus. Trên mô hình động vật, remdesivir ức chế virus corona trong hội chứng hô hấp cấp trung đông (MERS).^1,4

Một số thử nghiệm trên tế bào và báo cáo ca lâm sàng cho thấy kết quả chống COVID-19 rất đáng khích lệ của remdesivir. Chính phủ và các công ty của Mỹ đã tài trợ cho hai nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 3 của remdesivir; dự định sẽ hoàn thành vào tháng 5/2020.⁵

2.3. Umefenovir

Umifenovir được chấp nhận ở Nga và Trung Quốc cho điều trị cúm mùa.⁶ Thuốc này có tác dụng kháng virus phổ rộng, tác động tăng cường hệ miễn dịch, và có hoạt tính chống lại một số loại coronavirus. Umifenovir được khuyến cáo ở Trung Quốc để trị COVID-19. Nhiều nghiên cứu lâm sàng về tác dụng của umifenovir được tiến hành tại Trung Quốc.⁵

2.4. Favipiravir

Thuốc kháng virus được chấp nhận trị cúm tại một số nước ngoài Mỹ.⁶ Một thử nghiệm trên 80 bệnh nhân cho thấy favipiravir có hoạt tính kháng COVID-19 mạnh hơn cả Lopinavir/ritonavir, và thuốc có ngưỡng an toàn sử dụng cao.⁴ Tại Thái Lan, một nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 2 đánh giá hiệu quả của thuốc này đang được tiến hành.

2.5. Lopinavir và ritonavir

Kết hợp thuốc lopinavir/ritonavir đang được sử dụng để điều vị virus gây suy giảm miễn dịch trên người (HIV).⁶ Kết hợp này được chứng minh là trị được virus hô hấp cấp SARS trên mô hình tế bào và trong một vài thử nghiệm lâm sàng. Kết hợp này đang được nghiên cứu để sử dụng riêng lẻ hay kết hợp với ribavirin và interferon. Có hai báo cáo ca cho thấy tác dụng diệt COVID-19 của kết hợp lopinavir/ritonavir. Hai bệnh nhân nam quốc tịch Trung Quốc và Hàn Quốc, được chuẩn đoán COVID-19 và được cho sử dụng kết hợp thuốc này và đã khoẻ mạnh. Các nghiên cứu lâm sàng đang được tiến hành sẽ cung cấp thêm dữ kiện về vai trò của kếp hợp này.⁵

2.6. Tocilizumab

Là một thuốc được phát triển để trị viêm khớp dạng thấp. Các bác sĩ Trung Quốc đã sử dụng thuốc để chống lại phản ứng viêm hệ thống thái quá là nguyên nhân dẫn đến suy cơ quan và chết ở bệnh nhân COVID-19. Trong một thử nghiệm lâm sàng nhỏ, 19 trên tổng 20 bệnh nhân COVID-19 sử dụng Tocilizumab đã hồi phục và xuất viện.⁷

Đa phần các thuốc trên, bao gồm hydroxychloroquin, umifenovir, lopinavir/ritonavir, và tocilizumab đã được hướng dẫn sử dụng tại Trung Quốc, tuy nhiên chúng chưa được FDA chấp nhận sử dụng tại Mỹ. Vì tất cả thuốc đều có tác dụng phụ, việc sử dụng các thuốc đấy để trị COVID-19 cần tuân thủ hướng dẫn của cơ quan điều hành y tế.

3. Các loại vaccine đang phát triển chống COVID-19

Tìm một loại vaccine cho COVID-19 đã trở thành ưu tiên y tế công cộng hiện nay. Các công ty dược phẩm và các nhà nghiên cứu trên cả nước đang tích cực làm việc chăm chỉ. Tuy nhiên, quá trình tạo ra một loại vaccine khả thi là lâu dài và cũng gian khổ. Hàng loạt các rào cản, đặc biệt là sự phê chuẩn của FDA có thể sẽ làm cho quy trình sản xuất vaccine ra thị trường lâu hơn. Mặc dù vậy, Tổng thống Mỹ Donald Trump đang kêu gọi “tối giản hóa” các rào cản để thúc đẩy quá trình tìm kiếm vaccine.

Hiện có khoảng 35 công ty và viện nghiên cứu đang chạy đua trong việc tìm kiếm ra vaccine. Trong đó có 3 loại vaccine (hai loại vaccine và một loại vaccine “thụ động”) được các chuyên gia cho là gần nhất để thử nghiệm, phê duyệt và khả thi cho công chúng.

Thứ nhất: mRNA-1273 của công ty Moderna,

Ngày 16/03/2020, Công ty Moderna ở Cambridge, Masschusetts, đã bắt đầu thử nghiệm mRNA-1273 ở giai đoạn I trên người tại Viện nghiên cứu sức khỏe Kaider Permanente Washington, Seattle. Cuộc thử nghiệm đã tiến hành trên 45 người tình nguyện khỏe mạnh với độ tuổi từ 18 tới 55. Giai đoạn I này sẽ tiếp tục trong 6 tuần tới. Vaccine này được phát triển bằng cách sử dụng một phần của trình tự di truyền COVID-19 được gọi tắt là mRNA hay RNA thông tin. Vaccine truyền thống sử dụng chính virus đó để tạo ra vaccine, trong khi đó, mRNA-1273 của công ty Moderna tạo ra một chuỗi mã di chuyền của virus. Vaccine được thiết kế để định hướng các tế bào của cơ thể tạo ra một loại kháng thể (hay còn gọi là một loại protein chống virus) nhằm thúc đẩy mạnh mẽ phản ứng miến dịch. Các cuộc thử nghiệm trước đó trên động vật đều cho các kết quả hứa hẹn. Giai đoạn I của cuộc xét nghiệm nhằm quan sát sự an toàn của vaccine và liệu có khả thi khi tạo ra các phản ứng miễn dịch hay không. Từ đó các nhà khoa học sẽ xem xét và đánh giá liệu vaccine có hiệu quả trong việc ngăn ngừa nhiễm trùng hay không. Đối tượng sẽ được tiêm vào ngày thứ 1 và ngày 29 và sẽ được theo dõi trong 12 tháng sau mũi tiêm lần hai.

Ảnh: Dược sĩ Micheal Witte tiêm Rebecca Sirull trong một mũi thử nghiệm lâm sàng nghiên cứu về sự an toàn giai đoạn đầu của vaccine tiềm năng cho COVID-19 tại Viện nghiên cứu sức khỏe Kaiser Permanente Washington ở Seattle, thứ 2 ngày 16 tháng 03, 2020. (Ảnh: nbcnews).

Thứ hai: Regeneron REGN3048-3051

Công ty dược phẩm Regeneron của Tarrytown, New York, đang nghiên cứu một phương pháp điều trị bằng kháng thể sử dụng chính virus này. Công ty đã tiến hành biến đổi gen trên chuột để có hệ thống miễn dịch của con người và sau đó phơi nhiễm chúng với một phần của virus. Những con chuột này sau đó xây dựng các kháng thể để chống lại virus.

Các nhà khoa học đã phân lập được kháng thể, cũng như kháng thể từ người đã phục hồi từ COVID-19, và họ sẽ chọn hai kháng thể hàng đầu để tạo ra một loại cocktail được tiêm vào bệnh nhân. Hai kháng thể này sẽ nhắm mục tiêu tới các phần khác nhau của virus và có thể giúp bảo về chống lại nhiều biến thể của virus. Về lý thuyết, điều đó có nghĩa là thuốc vẫn có thể có hiệu quả nếu virus biến đổi. Tất cả các coronavirus đều có một protein gọi là protein tăng đổi biến trên bề mặt tế bào virus, liên kết virus với tế bào vật chủ. Thuốc này nhằm mục đích nhắm đến protein tăng đột biến để ngăn chặn nó tương tác với tế bào vật chủ và do đó vô hiệu hóa virus. Thuốc của Regeneron có thể được sử dụng để điều trị cho những người đã bị nhiễm bệnh, nhưng theo công ty, nó cũng có thể được sử dụng như một biến pháp phòng ngừa cho người khỏe mạnh, giống như vaccine. Những loại thuốc này vì vậy đôi khi được gọi là vaccine “thụ động”. Công ty hy vọng sẽ có sẵn liều thuốc coronavirus để thử nghiệm trên người vào đầu mùa hè.

Thứ ba: INO-4800 của Inovio

Công ty dược phẩm Inovio của Plymouth, Pennsylvania đang sử dụng một cách tiếp cận tương tự như Moderna để phát triển một loại vaccine bằng cách mô hình hóa trình tự của virus. Ba giờ sau khi Trung Quốc công bố trực tuyến chuỗi virus, Inovio đã phát triển INO-4800 này. Inovio đã gọi nó là thuốc DNA, được tạo thành từ các plasmid DNA tối ưu hóa. Đây là những vòng tròn nhỏ của chuỗi DNA kép được tổ chức lại bằng công nghệ giải trình tự máy tính và được thiết kế để tạo ra một phản ứng miễn dịch cụ thể trong cơ thể. Inovio đã phát triển một loại vaccine sử dụng phương pháp này cho MERS, một loại coronavirus khác (đang trong giai đoạn II của thử nghiệm). Công ty đã bắt đầu thử nghiệm tiền lâm sàng vaccine COVID-19 ở động vật và cho tháy phản ứng miễn dịch như mong muốn. Công ty cũng hy vọng sẽ bắt đầu thử nghiệm lâm sàng trên người từ tháng 04/2020 trên 30 người khỏe mạnh.

4. Các liệu pháp mới đang phát triển để trị COVID-19

2019-nCoV sử dụng protein gai trên lớp vỏ của nó để bám vào thụ thể Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE2) trên tế bào người để tiến hành xâm nhập. Trên một số bệnh nhân, virus kích hoạt phản ứng miễn dịch hệ thống thái quá, dẫn đến suy đa cơ quan và có thể tử vong. Các hướng điều trị mới tác động vào quá trình xâm nhập của virus. Vào 03/2020, nhóm của Hoffmann sử dụng Camostat (1 thuốc được sử dụng lâm sàng tại nhật để trị nhiều loại virus khác nhau) ức chế men cần thiết cho quá trình gắn kết của protein gai nhọn vào thụ thể ACE2. Trên mô hình tế bào, Camostat cho thấy hoạt tính kháng 2019-nCoV rất hiệu quả.⁸ Ngoài ra APN01, là một ACE2 tái tổ hợp, được thử khả năng trung hoà 2019-nCoV trước khi chúng xâm nhập vào tế bào phổi trong thử nghiệm lâm sàng tại Trung Quốc.⁹

Vào tháng 2/2020, liệu pháp sử dụng tế bào gốc nhằm chống lại phản ứng viêm hệ thống quá mức do 2019-nCoV được sử dụng cho 7 bệnh nhân. Tất cả đều hết viêm phổi, không bài trừ tế bào gốc, và hồi phục nhanh chóng. Nhóm nghiên cứu sẽ áp dụng trên thử nghiệm trên số lượng bệnh nhân lớn hơn trong thời gian ngắn.¹⁰

Tài liệu tham khảo:

Wang, M. et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res 30, 269-271, (2020).
Gautret, P., et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an openlabel non-randomized clinical trial International Journal of Antimicrobial Agents.105949 (2020).
Grady, D. & Thomas, K. With Minimal Evidence, Trump Asks F.D.A. to Study Malaria Drugs for Coronavirus. The New York Times (2020).
Dong, L., et al. Discovering drugs to treat coronavirus disease 2019 (COVID-19). Drug discoveries & therapeutics 14, 58-60, (2020).
Bulloch, M. Potential Pipeline Medications May Help Patients With Novel Coronavirus. Pharmacy Times (2020).
R&D, W. H. O. C. C.-. Coronavirus disease (COVID-2019) R&D. (2020).
Siegel, E. Here are some of the existing drugs that may be repurposed to treat coronavirus. nbcnews (2020).
Hoffmann, M. et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell, (2020).
dgap.de. APEIRON’s respiratory drug product to start pilot clinical trial to treat coronavirus disease COVID-19 in China. dgap.de (2020).
Zikuan Leng, et al. Transplantation of ACE2 Mesenchymal Stem Cells Improves the Outcome of Patients with COVID-19 Pneumonia. Aging and disease 11, 216-228 (2020).

Các hướng triển vọng trong điều trị COVID-19