Các ứng viên có nguồn gốc dựa trên exosome (Exosome-based) được đưa vào giai đoạn lâm sàng

Biên dịch: Trương Hoàng Thiện

Hiệu đính: TS. Võ Đức Duy

Exosomes – những túi nhỏ ngoại bào do tế bào rụng ra – từ lâu đã hứa hẹn như một hệ thống phân phối thuốc cho các phân tử nhỏ, DNA, RNA và các chất có hoạt tính sinh học khác. Ứng viên đầu tiên trong số này hiện đang ở trong thử nghiệm lâm sàng.

Gần 50 năm trước, các nhà khoa học nhận thấy rằng các tế bào trong quá trình nuôi cấy đã “tẩy tế bào chết” trong những túi nhỏ chưa được biết đến. Nghiên cứu tiếp theo đã chỉ ra rằng những cấu trúc này, ngày nay được gọi là túi ngoại bào hoặc exsome, có thể chứa RNA, protein và các phân tử khác, được đóng gói bởi các tế bào mẹ và gửi đến các tế bào láng giềng của chúng. Các tế bào dường như sử dụng chúng để giao tiếp với nhau.

Mô tả: Các exposome có thể thích nghi với việc nạp các tác nhân điều trị vào in vivo và in vitro, và các sửa đổi màng để tăng cường khả năng vận chuyển của mô cụ thể. Tế bào gốc trung mô là những nhà sản xuất cho các exosomes trơ về mặt miễn dịch. Những tế bào này không làm ảnh hưởng đến số lượng hoặc chất lượng của quá trình sản xuất exosome, do đó cho phép sản xuất exosome vô hạn và có thể tái sản xuất từ một bản sao tế bào đơn được sử dụng cho các nghiên cứu tiếp theo.

Nguồn: Exosomes for drug delivery—A novel application for the mesenchymal stem cell. August 2012-Biotechnology Advances 31(5).

Từng được coi là một hiện tượng sinh học kỳ quặc, exosomes gần đây đã thu hút sự chú ý của các nhà phát triển thuốc như một phương tiện vận chuyển thuốc khả thi. Trong khi Raghu Kalluri, một nhà nghiên cứu ung thư tại Trung tâm Ung thư MD Anderson, đang cố gắng làm sáng tỏ sinh học của các exosomes, ông cũng bắt đầu suy nghĩ về cách thiết kế và phát triển chúng như các sản phẩm trị liệu. “Mọi người trong lĩnh vực này đều đồng ý: họ thích việc đi vào các tế bào một cách hiệu quả và họ có thể thêm vật liệu vào bên trong,” ông nói. Cuộc đua hiện đang diễn ra để tìm ra cách khai thác chúng tốt nhất. Trong khi hầu hết các ứng dụng ban đầu tập trung vào việc cung cấp các liệu pháp điều trị dựa trên nucleotide, vốn nổi tiếng là khó cung cấp, các exosomes vẫn có thể có nhiều khả năng hơn.

Codiak Biosciences, mà Kalluri đồng sáng lập vào năm 2015, là công ty đầu tiên bắt đầu thử nghiệm trên người về một liệu pháp dựa vào các thiết kế được thực hiện trên exosome. ExoSTING của công ty bao gồm một exosome được thiết kế để chứa chất kích thích phân tử nhỏ của chất chủ vận gen interferon (STING) trong lòng của nó. Vào tháng 10, công ty đã đưa ra thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I/II của tác nhân này trong các khối u rắn tiên tiến. Codiak’s exoIL-12, một exosome được thiết kế để hiển thị IL-12 gây viêm trên bề mặt của nó, hiện cũng đang trong giai đoạn thử nghiệm giai đoạn I ở những bệnh nhân bị ung thư hạch tế bào T ở da giai đoạn đầu.

Các công nghệ về sinh học khác đang áp dụng các cách tiếp cận khác, thử nghiệm với các nguồn exosomes khác nhau, các kỹ thuật kỹ thuật khác nhau và các trọng tải khác nhau (Bảng 1). Càng ngày, họ càng thu hút các đối tác dược phẩm. Ví dụ, Evox Therapeutics, do Tony De Fougerolles lãnh đạo, đã thiết lập quan hệ đối tác dựa trên exosome vào năm 2020 với Takeda, cho các bệnh hiếm gặp và với Eli Lilly, cho các mục tiêu thần kinh.

Bảng 1: Các ứng viên Exosome đang trong giai đoạn phát triển

LNP, phân tử lipid nanoparticle; STING, bộ kích thích gen interferon. ^aTrên bề mặt của Exosome.

PureTech đã hợp tác với Roche để nghiên cứu các exosomes được phân lập từ sữa như một phương tiện cung cấp các liệu pháp điều trị dựa trên nucleotide qua đường miệng. PureTech hiện đang đi một mình để xem liệu hệ thống phân phối của họ có thể biến các tế bào đường tiêu hóa thành các nhà máy sản xuất thuốc nhỏ hay không.

Đại dịch COVID-19 cũng đang mở ra những cánh cửa mới. Cả Moderna và Pfizer / BioNTech đều sử dụng các hạt nano lipid (LNPs) – các túi hình cầu bao gồm một lớp lipid kép bao quanh một lòng nước – để cung cấp vắc xin COVID-19 dựa trên mRNA. Nhưng Capricor Therapeutics tin rằng việc phân phối mRNA dựa trên exosome có thể tốt hơn. Hãng này cũng đang phát triển một loại vắc xin bao gồm một exosome được cải tạo bằng các protein virus ở bên ngoài. Linda Marbán, Giám đốc điều hành của Capricor cho biết: “Loại vắc xin này là loại vắc xin hạng nhất”. Khi đại dịch Covid xảy ra, Capricor chuẩn bị khởi chạy nền tảng exosome-mRNA và muốn có một dự án trong đó sản xuất protein ở mức độ thấp cũng sẽ tạo ra phản ứng sinh học có thể đo lường được. Marbán nói: “Tiêm chủng tương đối dễ sử dụng như một bằng chứng cho các lý thuyết trước đó”.

Tất cả cơ hội này gợi nhớ De Fougerolles về trường can thiệp RNA (RNAi) vào khoảng năm 2004, khi những liệu pháp đó đang đạt được sức hút trên in vivo. “Nếu bạn nghĩ về tất cả những điều mà chúng ta cảm thấy chúng ta có thể làm với exosomes – phân phối ngoại vi gây nhiễu nhỏ (siRNA), phân phối lặp lại an toàn mRNA, chỉnh sửa gen, định lượng lặp lại các vectơ vi rút liên kết adeno (AAV) – tất cả mọi thứ có thể biến đổi hoàn toàn các lĩnh vực đó. Và chúng tôi có thể cung cấp protein đến một loạt các tế bào, ”ông nói.

Tiềm năng nghiên cứu của Exosomes

Các nhà khoa học đã tối ưu hóa hệ thống phân phối thuốc từ những năm 1970. Các nền tảng phân phối như LNPs (trước đây được gọi là liposome), các hạt nano cao phân tử và các hạt nano vô cơ – được gọi chung là nanomedicines – phân phối thuốc đến các tế bào hoặc cơ quan cụ thể. Hơn 20 loại thuốc chữa bệnh nano hiện đã được FDA chấp thuận cho vô số bệnh bao gồm ung thư, viêm gan C và bệnh máu khó đông. Những thứ này mang nhiều trọng tải khác nhau, nhưng phần lớn thành công của thuốc nano là với liệu pháp hóa học và các phân tử nhỏ khác.

Exosomes có kích thước tương tự như các hạt nano (~ 30–150nm) và lớn hơn virus liên quan đến adeno (adeno-associated virus), có kích thước thấp hơn trong phạm vi kích thước đó cho các phương tiện vận chuyển.

Bởi vì exosomes ít sinh miễn dịch hơn, chúng có thể đặc biệt hữu ích cho việc dùng thuốc lặp lại. Lặp lại liều lượng với các liệu pháp gen được cung cấp bởi các vectơ vi rút như AAV có thể dẫn đến phản ứng miễn dịch chống lại vi rút và nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy rằng có một số liều hữu hạn mà bệnh nhân có thể nhận được. Điều này cũng đúng đối với các hạt nano, mà cơ thể cuối cùng nhận ra là ngoại lai.

Sản xuất hiện có cho Exosomes

Mọi con mắt đều đổ dồn vào Codiak và các liệu pháp dựa trên exosome đầu tiên của nó để xem liệu điều này có phù hợp với phòng khám hay bản thân quá trình kỹ thuật có thể tạo ra các đặc tính kích thích miễn dịch exosomes hay không. Nếu các ứng cử viên của Codiak được chứng minh là an toàn, lĩnh vực exosome sẽ thở phào nhẹ nhõm. Sau đó, sự chú ý sẽ chuyển sang các yếu tố khác, bao gồm hiệu quả, tính chọn lọc mô và ưu tiên về tải trọng.

Hầu hết các hạt nano được phê duyệt đầu tiên đều mang phương pháp điều trị hóa học, và lợi thế của chúng chủ yếu là về các đặc tính dược động học. Các nhà phát triển exosome chủ yếu đảm nhận một nhiệm vụ khác: nếu exosome có thể cung cấp các liệu pháp điều trị dựa trên nucleotide một cách hiệu quả đến các mô cụ thể, thì những nền tảng này có thể mở ra một kỷ nguyên y học di truyền mới, vốn cho đến nay vẫn bị kìm hãm bởi các vấn đề phân phối.

Bài viết thuộc thể loại: Nghiên cứu.

Tag: bệnh di truyền, Exosome-based, nghiên cứu lâm sàn, phân tử nano, ung thư.

Nguồn: nature.com

https://www.nature.com/articles/d41573-020-00220-y

Hình đại diện từ: https://www.nature.com/articles/s41587-019-0326-5?proof=t