Các nghiên cứu về đánh giá mối tương quan giữa nguy cơ phình tách động mạch chủ với việc sử dụng Fluoroquinolones
Biên soạn : BS. Ngô Như Ngọc.
Hiệu đính : BS. Đặng Xuân Thắng.
Nghiên cứu đầu tiên
Mục đích: Một nghiên cứu dịch tể học lớn gần đây cho thấy sử dụng fluroquinolones có liên quan đến việc tăng nguy cơ phình tách động mạch chủ . Mục đích của các tác giả nhằm kiểm tra fluroquinolones (ciprofloxacin, levofloxacin và moxifloxacin) có liên quan đến chứng phình tách động mạch chủ hay không, thông qua khai thác dữ liệu của Hệ thống báo cáo biến cố bất lợi của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FAERS).
Phương pháp: Tổng hợp dữ liệu báo cáo từ FAERS từ ngày 1 tháng 1 năm 2004 đến ngày 31 tháng 12 năm 2016. Công cụ cảnh báo dược được sử dụng để phát hiện những dấu hiệu và định lượng các tác dụng phụ liên quan đến thuốc. Phân tích độ nhạy đẫ giới hạn dữ liệu theo tuổi và ngày ghi nhận tác dụng phụ cũng cho thấy xu hướng tương tự.
Kết quả: Dựa trên 3721 biến cố bất lợi được báo cáo, tất cả ba loại fluroquinolones đều cho thấy có liên quan đến chứng phình động mạch chủ và trong đó levofloxacin liên quan đến bóc tách động mạch chủ. Nguy cơ phình động mạch chủ cao hơn bóc tách động mạch chủ. Sử dụng fluroquinolones đường uống có nhiều khả năng gây ra tác dụng phụ này.
Kết luận: Kết quả thu được ở đây phù hợp với các quan sát lâm sàng, cho thấy sự cần thiết của việc cần làm thêm các nghiên cứu lâm sàng nữa để có thể đánh giá mối liên hệ giữa fluroquinolones và chứng phình tách động mạch chủ.
Nguồn: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30809871/
Nghiên cứu thứ hai
Ảnh hưởng của Fluoroquinolones lên với kết cục của bệnh nhân bóc tách hoặc phình động mạch chủ
Tóm tắt
Tổng quan
Các nghiên cứu dân số gần đây cho thấy việc sử dụng fluroquinolones (FQs) liên quan đến tăng nguy cơ biến chứng bóc tách động mạch chủ (AD) và phình động mạch chủ (AA). Tuy nhiên, không có bằng chứng về việc liệu rằng FQs có làm tăng tác dụng phụ ở các bệnh nhân đã được chẩn đoán AD hay AA hay không.
Đối tượng
Nghiên cứu này điều tra xem liệu rằng việc sử dụng FQs ở nhóm dân số nguy cơ cao có làm tăng khả năng mắc tác dụng phụ liên quan đến động mạch chủ và tử vong hay không.
Phương pháp
Một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu được thực hiện bằng cách sử dụng Cơ sở dữ liệu Nghiên cứu Bảo hiểm Y tế Quốc gia Đài Loan. Tổng số 31.570 bệnh nhân người lớn sống sót sau khi nhập viện vì AD hoặc AA từ năm 2001 đến 2013 đã được xác định. Chúng tôi chia mỗi năm thành 6 đơn vị dữ liệu (2 tháng) cho mỗi bệnh nhân và mỗi năm trong quá trình theo dõi. Các biến số và mức độ quan tâm (FQs) được đánh giá lại sau mỗi 2 tháng. Chúng tôi đã sử dụng một loại kháng sinh phổ biến khác, amoxicillin, như một biện pháp kiểm soát phơi nhiễm âm tính.
Kết quả
Tiếp xúc với FQs có liên quan đến nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân cao hơn (tỷ lệ nguy cơ hiệu chỉnh: 1,61; khoảng tin cậy 95%: 1,50 đến 1,73), tử vong do động mạch chủ (tỷ lệ nguy cơ hiệu chỉnh: 1,80; khoảng tin cậy 95%: 1,50 đến 2,15), và phẫu thuật động mạch chủ sau này. Tuy nhiên, phơi nhiễm với amoxicillin không liên quan đáng kể đến nguy cơ mắc bất kỳ kết cục nào. Một phân tích phân nhóm cho thấy ảnh hưởng của FQs không khác biệt đáng kể giữa nhóm AD và nhóm AA.
Kết luận
Liên quan đến việc sử dụng amoxicillin, phơi nhiễm FQs ở bệnh nhân AD hoặc AA có liên quan đến nguy cơ cao bị các kết cục bất lợi. Bệnh nhân có nguy cơ cao không nên sử dụng FQs trừ khi không có lựa chọn điều trị nào khác.
Nghiên cứu thứ ba.
Mối quan hệ giữa fluoroquinolones và nguy cơ mắc bệnh động mạch chủ: một phân tích tổng hợp các nghiên cứu quan sát
Tóm tắt
Tổng quan
Mục đích của chúng tôi là xác định mối quan hệ giữa việc sử dụng fluoroquinolones và nguy cơ mắc bệnh động mạch chủ
Phương pháp
PubMed, EMBASE và Web of Science đã được tìm kiếm từ khi thành lập đến ngày 6 tháng 7 năm 2019, để xác định các nghiên cứu quan sát đánh giá nguy cơ mắc các bệnh động mạch chủ liên quan đến những người sử dụng fluoroquinolones so với những người không sử dụng hoặc sử dụng các loại kháng sinh khác. Kết quả chính là sự xuất hiện đầu tiên của các bệnh động mạch chủ. Chúng tôi đã sử dụng phương pháp GRADE để đánh giá mức độ mạnh mẽ của bằng chứng. Chúng tôi đã sử dụng mô hình tác động ngẫu nhiên của phương pháp phương sai nghịch đảo để ước tính tỷ lệ chênh lệch (ORs) với 95% CIs và tính không đồng nhất thống kê được đánh giá bằng thống kê I2
Kết quả
Phân tích tổng hợp này thu hút 2.829.385 bệnh nhân báo cáo mối quan hệ giữa fluoroquinolones và nguy cơ mắc bệnh động mạch chủ. So với những người không sử dụng hoặc sử dụng các kháng sinh khác, người sử dụng fluoroquinolones có nguy cơ mắc bệnh động mạch chủ tăng lên đáng kể (OR đã điều chỉnh, 2,10; KTC 95%, 1,65–2,68; P = 0,000, I2 = 16,4%). Chất lượng của bằng chứng ở mức trung bình và số lượng cần thiết để gây hại (NNH) đối với các bệnh động mạch chủ ở các bệnh nhân được ước tính là 1301.
Kết luận
Việc sử dụng fluoroquinolones ở bệnh nhân làm tăng đáng kể nguy cơ mắc các bệnh động mạch chủ mới khởi phát. Các bác sĩ lâm sàng cần chú ý đến những tác dụng ngoại ý nghiêm trọng này khi cân nhắc sử dụng fluoroquinolones.
Nguồn : https://bmccardiovascdisord.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12872-020-01354-y
Nghiên cứu thứ tư
Mối liên quan giữa fluroquinolones và chứng phình bóc tách động mạch chủ: một đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp.
Các nghiên cứu trước đây đã rút ra mối liên quan nhân quả trong việc sử dụng fluroquinolones và bệnh lý collagen bao gồm đứt gân và bệnh lý võng mạc. Phân tích tổng hợp này đã cố gắng đánh giá mối liên quan giữa việc sử dụng fluoroquinolones và nguy cơ bị bóc tách động mạch chủ hoặc chứng phình động mạch chủ. Một tìm kiếm có hệ thống đã được thực hiện trên Medline, EMBASE, và thư viện Cochrane. 9 nghiên cứu được đưa vào phân tích cuối cùng. Phân tích tổng hợp các tác động ngẫu nhiên chính của 7 nghiên cứu, không bao gồm 2 nghiên cứu cảnh giác dược chứng minh tỷ lệ bóc tách động mạch chủ tăng có ý nghĩa thống kê (OR, 2,38; KTC 95%, 1,71–3,32) phình động mạch chủ (OR, 1,98; KTC 95%, 1,59–2,48), và phình hoặc bóc tách động mạch chủ (OR, 1,47; KTC 95%, 1,13–1,89; I2 = 72%) với việc sử dụng fluoroquinolones hiện tại so với việc không dùng. Dựa trên phân tích “số lượng cần thiết để gây hại”, 7246 (KTC 95%: 4329 đến 14.085) bệnh nhân sẽ cần được điều trị bằng fluoroquinolones trong thời gian ít nhất ba ngày để thêm một bệnh nhân bị tổn hại, giả sử là một quần thể tỷ lệ cơ bản của bóc tách động mạch chủ và vỡ túi phình là 10 trên 100.000 bệnh nhân năm. Với sự liên kết thống kê mạnh mẽ, những phát hiện này cho thấy mối quan hệ nhân quả, đảm bảo cho các nghiên cứu trong tương lai để làm sáng tỏ tính hợp lý về sinh lý bệnh và cơ học của mối liên hệ này. Tuy nhiên với những phát hiện này, không có nghĩa là ngừng kê đơn fluoroquinolones, đặc biệt là khi được chỉ định lâm sàng.
Fluoroquinolones được xếp hạng một trong số những loại kháng sinh được sử dụng thường xuyên nhất. Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy tăng nguy cơ rối loạn gân liên quan đến việc sử dụng fluoroquinolon, chẳng hạn như bệnh viêm gân và đứt gân Achilles. Các nghiên cứu in vitro đã chứng minh các mối liên hệ cơ học chứng minh các đặc tính của các kháng sinh này liên quan đến việc tăng cường hoạt động của các metalloproteinase nền, dẫn đến sự suy thoái của collagen và các thành phần cấu trúc của chất nền ngoại bào. Điều này đi kèm với các đặc điểm của stress oxy hóa trong các tế bào gân và giảm sản xuất collagen.
Collagen là thành phần nền ngoại bào chính của thành động mạch chủ, đặc biệt là ở các biến thể loại I và III, làm tăng lên lo ngại rằng fluoroquinolon có thể làm tăng nguy cơ hình thành các chứng phình và bóc tách động mạch chủ đặc biệt do những bệnh lý động mạch chủ này có liên quan đến những thay đổi trong cấu trúc collagen.
Tỷ lệ chứng phình và bóc tách động mạch chủ cũng ngày càng gia tăng, có khả năng gây ra những hậu quả nguy hiểm đến tính mạng cho bệnh nhân nếu không được điều trị. Với việc sử dụng rộng rãi fluoroquinolones, bất kỳ nguy cơ hợp lý nào liên quan đến thuốc gây ra chứng phình và bóc tách động mạch chủ nên được điều tra kỹ lưỡng. Mục tiêu chính của nghiên cứu này là đánh giá bằng chứng thực tế về mối liên quan giữa fluoroquinolone và sự xuất hiện của chứng phình và bóc tách động mạch chủ.
Kết quả
3 nghiên cứu sử dụng mã chẩn đoán hành chính để xác định chứng phình động mạch chủ và giải phẫu. Kết quả là độc tính nghiêm trọng liên quan đến collagen trong nghiên cứu của Daneman, và lần đầu tiên xuất hiện chứng phình bóc tách động mạch chủ ở bệnh nhân nội trú trong cả nghiên cứu của Lee’s và Pasternak.
Phân tích tổng hợp
Phân tích tổng hợp tác động ngẫu nhiên của 4 nghiên cứu phản ánh rằng việc sử dụng fluoroquinolones hiện tại có liên quan đến tỷ lệ bóc tách động mạch chủ tăng có ý nghĩa thống kê (OR, 2,38; KTC 95%, 1,71–3,32; P <0,00001; I2 = 48%). Phân tích gộp 4 nghiên cứu khác phản ánh rằng việc sử dụng fluoroquinolones hiện tại có liên quan đến tỷ lệ phình động mạch chủ tăng có ý nghĩa thống kê (OR, 1,98; KTC 95%, 1,59–2,48; P <0,00001; I2 = 77%). Cuối cùng, phân tích tổng hợp 5 nghiên cứu cho thấy tỷ lệ bóc tách động mạch chủ hoặc phình động mạch tăng lên đáng kể (OR, 1,57; KTC 95%, 1,16–2,14; P = 0,004; I2 = 85%) với việc sử dụng fluoroquinolones hiện tại so với đối tượng không sử dụng (Hình 2, 3 và 4 — có màu). Kết quả của phân tích chính này đã loại trừ 2 nghiên cứu cảnh giác dược và được xem vững vàng hơn, vì sự tương đồng lớn hơn giữa các nghiên cứu thuần tập và bệnh chứng so với các nghiên cứu cảnh giác dược (các quần thể bệnh nhân của cơ sở dữ liệu cảnh giác dược đại diện cho một nhóm bệnh nhân được chọn đã được báo cáo cho FDA vì đã gặp tác dụng phụ của thuốc).
Thảo luận
Có bằng chứng mức độ trung bình từ phân tích tổng hợp này chứng minh nguy cơ tăng cao của chứng phình động mạch chủ hoặc bóc tách động mạch chủ ở những bệnh nhân được điều trị bằng fluoroquinolones. Chúng tôi tin rằng, theo hiểu biết của chúng tôi, đây là phân tích tổng hợp đầu tiên bao gồm số lượng nghiên cứu cao nhất phân tích mối quan hệ này. Hơn nữa, chúng tôi đã thực hiện phân tích bổ sung để tạo ra một cách toàn diện các con số cần thiết để gây hại dựa trên một phổ rộng các tỷ lệ cơ bản dân số giả định về chứng phình động mạch chủ và giải phẫu.
Những phát hiện này có thể được hỗ trợ bởi tính hợp lý sinh học, trong đó fluoroquinolones đã được chứng minh là gây ra những di truyền ngoại sinh và tăng cường sự trưởng thành collagen. Thủ lĩnh của các phân tử này là chất nền metalloproteinase (MMPs), nơi mà sự rối loạn điều hòa lan truyền sự thoái hóa chất nền ngoại bào. Các nghiên cứu tế bào về tế bào cơ trơn có nguồn gốc từ chứng phình động mạch chủ cho thấy sự gia tăng biểu hiện của MMP-9 và MMP-2, cả hai đều làm tăng hoạt tính collagenolytic. Những nghiên cứu này đã được chứng thực với các nghiên cứu trên động vật cho thấy sự gia tăng biểu hiện của MMP-9 và MMP-2 trong mô giác mạc và MMP-2 ở mô gân khi dùng ciprofloxacin. Do đó, sự phá hủy collagen và mô liên kết bởi fluoroquinolones trong thành động mạch chủ có thể dẫn đến sự phát triển của chứng phình động mạch và bóc tách động mạch chủ.
Một khía cạnh quan trọng về mặt thời gian trong những phát hiện của chúng tôi là thời điểm của mối liên quan này, nơi nguy cơ bóc tách động mạch chủ và phình động mạch chủ tăng lên khi sử dụng fluoroquinolones hiện nay. Hai nghiên cứu đã xác định điều này là 60 ngày sau khi bắt đầu điều trị; một nghiên cứu đã định nghĩa nó là 30 ngày sau khi bắt đầu điều trị. Đặc biệt, Pasternak và cộng sự dự đoán mối liên quan này là đáng kể nhất trong 10 ngày đầu tiên sau điều trị, cho thấy rằng hiện tượng này có thể xảy ra nghiêm trọng trong giai đoạn điều trị tích cực. Mặc dù sơ bộ, phát hiện này phù hợp với các nghiên cứu in vitro chứng minh sự biểu hiện nhanh chóng của MMPs trong tế bào gân sau khi dùng ciprofloxacin. Bản chất dường như cấp tính của giai đoạn nguy cơ được quan sát thấy trong các bệnh lý khác. Ví dụ, đứt gân do fluoroquinolon xảy ra từ 2 đến 31 ngày với thời gian trung bình là 7 ngày. Tương tự, nguy cơ bong võng mạc liên quan đến fluoroquinolone cao nhất là trong vòng 5 ngày điều trị.
Nguồn: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34040146/
