LYTACS : công nghệ giúp thoái hóa các protein màng cho khám phá thuốc mới
Tác giả: Nguyễn Thái Minh Trận
Mentor: Võ Đức Duy, Ph.D.
Lytacs – hướng đi mới cho chất thoái hóa protein
Ngày 9/6/2020, Versant Ventures đã đầu tư mạo hiểm 50 triệu USD vào một công ty hoàn toàn mới tên là Lycia Therapeutics, được thành lập dựa trên các khám phá được thực hiện trong phòng thí nghiệm tại đại học Stanford bởi nhà hóa sinh học Carolyn R. Bertozzi. Theo Versant Ventures, Lycia Therapeutics sẽ sử dụng nguồn tài trợ để phát triển công nghệ LYsosome-TArgeting Chimeras (LYTACs) như một liệu pháp nhắm đến các protein gây bệnh nằm bên ngoài tế bào mà các thuốc hiện giờ khó điều trị.
Kể từ năm 2017, rất nhiều các công ty công nghệ sinh học đã phát triển các loại thuốc chứa chất thoái hóa protein sử dụng công nghệ PROteolysis-TArgeting Chimeras (PROTACs) và đã gặt hái được nhiều thành công trong việc biến một số protein “undruggable”[1] thành “druggable”. Tuy nhiên, ngay cả với các tiến bộ này, PROTACs vẫn còn một hạn chế lớn, đó là hoạt động dựa trên các cơ chế phân hủy chỉ được đặt bên trong tế bào. Điều này có nghĩa là các protein ngoại bào, chiếm gần 40% protein trong cơ thể và là tác nhân chính trong ung thư, các bệnh liên quan đến lão hóa và tự miễn dịch, sẽ vượt khỏi tầm với. Theo Bertozzi: “PROTACs đã để lại gần một nửa protein trên kệ”.
Giống như PROTACs, LYTACs cũng tận dụng hệ thống xử lý rác tự nhiên trong cơ thể (the body’s natural garbage disposal systems). Tuy nhiên, thay vì thông qua enzyme E3 ubiquitin ligase để kích hoạt proteasome[2], LYTACs sử dụng endosome[3] để đóng gói và vận chuyển các protein ngoại bào tới bộ máy phân hủy lysosome[4] bên trong tế bào. Do đó, LYTACs sẽ là một bước tiến mới giúp chất thoái hóa protein tiếp cận được với các protein bên ngoài tế bào, hoặc protein liên màng (transmembrane protein) hoặc protein lưu thông trong máu (circulating protein).
Lytacs – Cơ chế hoạt động
LYTACs là một phân tử có 2 đầu ái lực cao: một đầu chứa kháng thể đơn dòng giúp liên kết với protein mục tiêu nằm bên ngoài tế bào và đầu còn lại là oligomer bao gồm glycopeptide Mannose-6-Phosphate (M6P) giúp liên kết và kích hoạt Mannose-6-Phosphate Receptor (M6PR) nằm trên màng tế bào (Hình 1). Khi M6PR được kích hoạt, nó sẽ gây ra sự nội hóa (internalisation) giúp đưa protein mục tiêu vào bên trong tế bào. Tại tế bào, protein mục tiêu sẽ bị đóng gói bởi endosome và được đưa tới lysosome để tiêu hủy thông qua hệ thống endosome-lysosome (Hình 2).
Hình 1: Cơ chế hoạt động của LYTACs. LYTACs là phân tử có 2 đầu ái lực cao. Một đầu giúp liên kết protein mục tiêu nằm bên ngoài tế bào, hoặc protein lưu hành trong máu (in trans) hoặc protein liên màng (in cis). Đầu còn lại chứa M6P giúp liên kết với M6PR trên bề mặt tế bào để kích hoạt quá trình nội hóa giúp kéo phức hợp LYTACT và protein mục tiêu vào bên trong tế bào. Tại tế bào, thông qua hệ thống endosome/lysosome, phức hợp này được chuyển tới endosome muộn. Tại đây, dưới tác động của acid, M6PR sẽ tách khỏi phức hợp, rời khỏi endosome muộn và trở lại bề mặt tế bào. Trong khi đó, phức hợp LYTAC và protein mục tiêu sẽ ở lại và bị chuyển tiếp tới lysosome, nơi chúng bị tiêu hủy.
Hình 2: Hệ thống Endosome/Lysosome bắt đầu bằng cách nội hóa các protein ngoại bào vào bên trong bào quan nội bào gọi là endosome sớm (Early Endosome-EE) thông qua con đường nhập bào (Endocytic pathway). Sau đó, endosome sớm trải qua quá trình trưởng thành để trở thành endosome muộn (Late Endosome-LE). Kế tiếp, endosome muộn dung hợp với lysosome để tạo thành endolysosome. Quá trình này sẽ kết thúc khi lysosome tiêu thụ hoàn toàn endosome muộn cùng với các protein ngoại bào chứa trong nó.
Kết luận
Hiện tại, Lycia Therapeutics sẽ tập trung phát triển LYTACTs cho ba nhóm thuốc chính: thuốc nhắm đến các protein liên màng, chẳng hạn như thụ thể tyrosine kinase liên quan đến ung thư, mà các loại thuốc ức chế hiện giờ đã tồn tại, như thuốc ức chế tyrosine kinase (tyrosine kinase inhibitor), nhưng kháng thuốc vẫn còn là một vấn đề; thuốc có khả năng xóa bỏ các protein lưu hành như protein dung hợp (protein aggregates), gây các bệnh như thoái hóa tinh bột (amyloidosis), hoặc các phức hợp miễn dịch (immune complexes), gây các bệnh tự miễn; thuốc làm cạn kiệt các kháng thể lưu hành trong máu mà có thể gây các bệnh tự miễn.
Tài liệu tham khảo
- 1. Amirah Al Idrus, 2020, “Lycia Therapeutics uncloaks with $50M to tackle protein degradation in a new way”, fiercebiotech,
- 2. Amber Tong, 2020, “Going where PROTACs can’t, Versant unveils $50M bet on Carolyn Bertozzi’s LYTAC tech — with a rising star at the helm”, Endpoints news,
- 3. Lisa M. Jarvis, 2020, “Protein degradation-focused Lycia Therapeutics launches with $50 million from Versant”, Chemical & Engineering news,
- 4. Carolyn Bertozzi, et al, 2020, “Lysosome-targeting chimeras for degradation of extracellular proteins”, nature,
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2545-9
[1]Undruggable: là thuật ngữ chỉ các protein mà các thuốc trúng đích hiện nay khó hoặc không thể nhắm đến.
[2]Proteasome: là phức hợp protein nằm trong nhân và tế bào chất của tế bào nhân thực. Chức năng chính của proteasome là tiêu hủy các protein bị hư hỏng hoặc thừa bên trong tế bào với khả năng đặc hiệu cao nhờ hệ thống ubiquitin-proteasome.
[3]Endosome: là khoang liên kết màng có nguồn gốc từ màng plasma. Chúng được tìm thấy trong tế bào chất của tế bào nhân thực. Endosome là một phần của con đường vận chuyển nhập bào bắt nguồn từ mạng lưới Golgi. Các phân tử hoặc phối tử được nhập bào từ màng plasma có thể đi theo con đường này đến tận lysosome để phân hủy hoặc tái chế.
[4]Lysosome: là bào quan nằm trong tế bào chất của tế bào nhân thực. Khác với proteasome chỉ tiêu hủy protein và do đó có khả năng đặc hiệu cao, lysosome chứa các enzyme giúp thủy phân tất cả các loại đại phân tử, bao gồm một số protein riêng lẻ, protein dung hợp, acid nucleic, lipid và các bào quan bị khiếm khuyết hoặc dư thừa, thông qua quá trình tự thực bào (autophagy).
