Ức Chế Bruton Tyrosine Kinase – Phương Pháp Tiềm Năng Trong Điều Trị COVID-19

Tác giả: Võ Phạm Thủy Tiên

Mentor: Võ Đức Duy, Ph.D.

Tổng quan

Coronavirus 2019 (COVID-19) là đại dịch do virus SARS-CoV-2 gây ra; loại virus này chứa RNA sợi đơn. Ở mức độ nghiêm trọng, COVID-19 có thể dẫn tới hội chứng suy hô hấp cấp (ARDS) với tỉ lệ tỉ vong cao. Phản ứng viêm nặng hoặc “cơn bão cytokine” thông qua sự điều khiển của đại thực bào, tế bào tua, hoặc tế bào trung tính tại phổi là nguyên nhân chính gây nên ARDS. Các biểu hiện của phản ứng viêm nặng ở COVID-19 tương tự với hội chứng hoạt hoá đại thực bào, cho thấy tấn công vào hệ miễn dịch tự nhiên, đặc biệt là đại thực bào, là phương pháp tiềm năng để điều trị các ca nhiễm COVID-19 nặng.

Bruton tyrosine kinase (BTK) là enzyme đóng vai trò quan trọng trong hoạt động của đại thực bào. Khi virus xâm nhập vào vật chủ, thụ thể Toll-like trên đại thực bào nhận biết RNA sợi đơn của virus (như SARS-CoV-2), sau đó BTK giúp hoạt hoá NF-κB và truyền tín hiệu để kích hoạt sự sản xuất của các cytokine/chemokine gây viêm và quá trình thực bào. Sự hoạt động bất kiểm soát của đại thực bào thông qua tín hiệu từ BTK có thể là nguyên nhân dẫn tới các phản ứng viêm nặng sau khi người bệnh nhiễm SARS-CoV-2. Do đó, Acalabrutinib – chất ức chế BTK – được thử nghiệm điều trị trên 19 bệnh nhân COVID-19 nặng ở dạng “off-label”.

Phương pháp và kết quả nghiên cứu

19 bệnh nhân tham gia vào cuộc thử nghiệm này có độ tuổi trung bình là 61 tuổi (45 tới 84 tuổi) với 13 người là nam. Các bệnh nhân được xác nhận nhiễm COVID-19 và nhập viện do giảm oxy hoá huyết, có biểu hiện viêm (nồng độ C-reactive protein (CRP) hoặc ferritin cao) và/hoặc giảm bạch huyết bào. Các bệnh nhân được chia thành hai nhóm chính: (1) nhóm bổ sung oxy gồm 11 bệnh nhân, trong đó 7 bệnh nhân sử dụng ống thở khi bắt đầu tiếp nhận acalabrutinib; và (2) nhóm máy thở gồm 8 bệnh nhân sử dụng máy thở xâm nhập trước khi tiếp nhận acalabrutinib. Ngoài COVID-19, người bệnh còn mắc một số bệnh lý khác như: huyết áp cao (16/19), béo phì (13/19), hoặc tiểu đường (7/19). Bên cạnh acalabrutinib, hơn một nửa và 42% tổng số bệnh nhân lần lượt được điều trị kèm steroid và hydroxychloroquine.

Sau thời gian điều trị, nhóm bổ sung oxy có 9 bệnh nhân xuất viện và khoẻ mạnh, 1 bệnh nhân vẫn đang điều trị, và 1 bệnh nhân qua đời. Trong nhóm máy thở, 3 bệnh nhân được xuất viện và khoẻ mạnh, 1 người được bỏ máy thở và đang phục hồi chức năng, và 4 người qua đời. Tổng cộng, 12 bệnh nhân được điều trị thành công và không tái bệnh sau xuất viện.

Phản ứng viêm được khảo sát ở bệnh nhân trong quá trình tiếp nhận điều trị. Ở nhóm bổ sung oxy, nồng độ CRP và IL-6 đều giảm hoặc trở về mức bình thường, nhưng nồng độ của D-dimer, fibrinogen, ferritin thay đổi không theo xu hướng nhất định. 3 trong số 10 bệnh nhân được xét nghiệm có số lượng bạch huyết bào tăng. Ở nhóm máy thở, nồng độ của CRP và IL-6 thay đổi không theo xu hướng nhất định; nhưng lượng bạch huyết bào tăng ở hầu hết bệnh nhân (5/8). Chỉ số của CRP tỉ lệ nghịch với hiệu suất hấp thụ oxy. Không có tác dụng phụ được ghi nhận trong và sau điều trị. Đáng chú ý, sự hoạt hoá của BTK và IL-6 ở CD14⁺ bạch cầu đơn nhân cao hơn hẳn ở bệnh nhân COVID-19 so với người khoẻ mạnh, chứng minh tác dụng tích cực của acalabrutinib là nhờ vào khả năng ngăn cản tín hiệu từ BTK ở các tế bào miễn dịch tự nhiên, nhờ đó giảm thiểu tình trạng viêm nặng ở những bệnh nhân trong cuộc thử nghiệm này.

 Thảo luận nghiên cứu

Kết quả cho thấy acalabrutinib có tiềm năng trong điều trị các ca nhiễm COVID-19 nguy kịch (phải sử dụng các thiết bị hỗ trợ để cung cấp oxy) với độ hiệu quả cao nhờ vào khả năng tấn công vào nguồn gốc sản xuất cytokine của hệ miễn dịch tự nhiên thay vì tấn công vào hoạt động của cytokine. Khác với các hợp chất ức chế BTK khác như ibrutinib, acalabrutinib có hoạt tính “kinase” chọn lọc hơn và không ức chế hoạt động của “kinase” ITK hoặc EGFR (thụ thể tín hiệu quan trọng ở tế bào biểu mô), do đó có độ an toàn cao hơn. Các tác dụng phụ thường thấy sau thời gian dài sử dụng acalabrutinib như: đau đầu nhẹ, tiêu chảy, sốt, viêm nhiễm đường hô hấp trên mức độ 3 hoặc 4, không được ghi nhận ở bệnh nhân sau và trong điều trị, cho thấy acalabrutinib tương đối an toàn đối với bệnh nhân COVID-19. Một nhược điểm của phương pháp này là các chất ức chế BTK can thiệp vào sự hoạt hoá của tế bào B và có thể giảm thiểu lượng kháng thể chống virus. Nhược điểm này có thể được khắc phục bằng cách kiểm soát thời gian bắt đầu tiếp nhận acalabrutinib của bệnh nhân. Tuy nhiên, cuộc thử nghiệm này có thể chưa đưa ra được kết luận chính xác về độ hiệu quả và an toàn của acalabrutinib do số lượng bệnh nhân tham gia nhỏ và không có “control group”. Do đó, các nghiên cứu tiếp theo để khảo sát cơ chế, độ hiệu quả, và an toàn của các chất ức chế BTK trong điều trị COVID-19 ở diện rộng trên vật thí nghiệm và ở người là hết sức cần thiết.

Kết luận

Acalabrutinib – chất ức chế BTK – được thử nghiệm điều trị ở dạng “off-label” trên 19 bệnh nhân nhiễm COVID-19 nghiêm trọng. Tình trạng của 12 trong 19 bệnh nhân cải thiện rõ rệt sau điều trị. Sự phosphoryl hoá của BTK cao hơn hẳn ở bệnh nhân COVID-19 so với người khoẻ mạnh, cho thấy hiệu quả của acalabrutinib là nhờ khả năng ngăn chặn tín hiệu BTK trong điều khiển hoạt động của đại thực bào, qua đó giảm thiểu phản ứng viêm nặng.

Tài liệu tham khảo

Roschewski et al., 2020, Science Immunology.