Nguyên Lý Phát Triển Thuốc Phân Tử Nhỏ Tấn Công RNA

Tác giả: Võ Phạm Thủy Tiên, TS. Võ Đức Duy

Hiệu đính: TS.DS. Phạm Đức Hùng

Hiện nay, đa số các loại thuốc phân tử nhỏ sử dụng trong điều trị lâm sàng đều nhắm tới protein, nhưng phần lớn protein gây bệnh không thể bị tấn công bởi thuốc do thiếu túi bám dính – cấu trúc tạo liên kết với phối tử. Các nghiên cứu gần đây chứng minh RNA thông tin và RNA không mã hoá protein có thể là mục tiêu mới của thuốc phân tử nhỏ do phương pháp này có khả năng can thiệp vào hoạt động của lượng lớn gene gây bệnh. Các nguyên lý để tìm ra thuốc phân tử nhỏ tấn công RNA đã được đề xuất, nhấn mạnh việc tìm ra cấu trúc RNA mục tiêu phù hợp là rất cần thiết. 

Các đề xuất về hướng phát triển thuốc phân tử nhỏ tấn công RNA

Nhóm nghiên cứu phân tích các phân tử điển hình có khả năng tấn công RNA và có hoạt tính trong tế bào nuôi cấy, động vật thí nghiệm, hoặc con người; tập trung vào các phân tử hoặc có đặc điểm tương tự thuốc hoặc bám dính tốt với RNA, hoặc cả hai. Các hợp chất được sắp xếp theo nhóm dựa vào cấu trúc RNA mục tiêu và chỉ số QED (đơn vị đại diện cho độ tương tự thuốc của hợp chất). Kết quả cho thấy đa số các hợp chất tấn công RNA cấu trúc bậc 3 có độ tương tự thuốc cao, một số bám dính tốt với RNA. Trong khi đó, các hợp chất tấn công RNA cấu trúc bậc 2 hoặc cấu trúc RNA chứa trình tự lặp lại không thể đồng thời đạt độ tương tự thuốc và độ bám dính cao.

Dựa vào những phân tích trên, nhóm nghiên cứu đưa ra các gợi ý sau để phát triển thuốc phân tử nhỏ tấn công RNA:

• RNA có cấu trúc phức tạp với độ đặc trưng cao (30 bits) và chứa túi bám dính tạo liên kết tốt với thuốc phân tử nhỏ là mục tiêu tiềm năng. Những đặc điểm này thường thấy ở phân tử RNA lớn.
• Các quy tắc phát triển thuốc tấn công protein có thể được ứng dụng trong phát triển thuốc tấn công RNA.
• Không nên ứng dụng cơ chế của thuốc tấn công ribosome do đó là trường hợp ngoại lệ.
• Các hợp chất có độ bazo cao, tạo mặt phẳng phân tử chen hoặc chồng lên bazơ của RNA, hoặc kỵ nước thường liên kết với RNA tốt nhưng độ chọn lọc thấp.
• Thuốc nhắm tới sự tương tác giữa RNA và protein có thể đạt độ đặc trưng và ái lực cao.
• Sử dụng phương pháp sẵn có để nhanh chóng xác định RNA có cấu trúc đặc trưng và chứa túi bám dính.
• Phát triển và cải tiến các công cụ để dự đoán và tìm ra RNA mục tiêu tiềm năng.
• Xác định cơ chế tấn công RNA của thuốc và tác dụng trong điều trị bệnh. 

Thảo luận về nghiên cứu:

Theo Warner, nguyên lý để tìm ra thuốc phân tử nhỏ tấn công RNA hiệu quả gồm ba thành phần chính: (1) xác định phân tử RNA và cấu trúc RNA đặc trưng có liên quan tới cơ chế gây bệnh; (2) xác định hợp chất có tính tương tự thuốc cao và tính chất dược lý phù hợp; (3) xác định và tập trung vào RNA có cấu trúc đặc trưng và chứa túi bám dính với phân tử thuốc nhỏ với độ đặc thù và ái lực cao. Các giả thuyết trên cần được kiểm chứng thêm bằng thực nghiệm trong thời gian tới.

Kết luận:

Các phân tích trên cho thấy việc phát triển thuốc phân tử nhỏ tấn công RNA là hoàn toàn khả thi. Nếu thành công, phương pháp trị liệu bằng cách tấn công RNA mở ra rất nhiều cơ hội điều trị các bệnh do protein không thể tấn công bởi thuốc hoặc RNA không mã hoá protein gây ra.

Tài liệu tham khảo:

 Katherine Deigan Warner, 2018, Nature Reviews Drug Discovery, https://www.nature.com/articles/nrd.2018.93, 25/05/2020