Tổng hợp thuốc trị béo phì và cơ chế của thuốc giảm cân thế hệ mới

Tổng hợp thuốc trị béo phì và cơ chế của thuốc giảm cân thế hệ mới

Tác giả: Nguyễn Hồng Trâm, Hoàng Thục Oanh, Lê Việt Trân – Hiệu đính: TS.DS. Phạm Đức Hùng

Hiện nay, tình trạng thừa cân và béo phì ngày càng phổ biến. Tại Hoa Kỳ, cứ 3 người thì có 1 người béo phì và 1 người thừa cân. Béo phì là yếu tố nguy cơ hàng đầu dẫn tới bệnh tiểu đường và tim mạch. Bài viết tổng hợp lại 1 số thuốc được chấp thuận trị béo phì, giảm cân và các nghiên cứu mới nhất về mặt lâm sàng (vd: liraglutide – NEJM 2020) hoặc cơ bản (vd: chất BAM15 – EMBO Mol. Med. 2020) cho thấy cơ chế trị thừa cân và béo phì của các thuốc/hợp chất mới là mục tiêu khai thác trong tương lai.

1. Thừa cân và béo phì là gì?

Thừa cân và béo phì được định nghĩa thông qua chỉ số BMI – chỉ số thể hiện mối tương quan giữa chiều cao và cân nặng. Tình trạng béo phì được xác định khi BMI ≥ 30 (bảng 1).(1) 

Thừa cân hoặc béo phì làm tăng nguy cơ mắc một số bệnh nguy hiểm và mức độ nguy cơ có thể được đánh giá dựa trên cân nặng của từng cá thể. Trong nhiều trường hợp, duy trì chế độ ăn uống lành mạnh và hoạt động thể chất thường xuyên là đủ để giảm cân và giữ được thể trạng bình thường trong thời gian dài. Tuy nhiên, khi thay đổi lối sống đơn thuần không đủ giúp giảm cân và duy trì cân nặng ổn định, việc kê thêm thuốc giảm cân có thể được cân nhắc nhằm quản lí cân nặng tốt hơn.

Bảng 1. Phân độ béo phì ở người trưởng thành dựa theo BMI

Thể trạng

BMI =   (kg/m2)

Hoặc sử dụng công cụ tính BMI theo link

Tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế thế giới (WHO BMI) Tiêu chuẩn dành riêng cho người châu Á  (IDI & WPRO)
Thiếu cân (gầy) <18.5 <18.5
Bình thường 18,5 – 24,9 18,5 – 22,9
Thừa cân 25 – 29,9 23 – 24,9
Béo phì độ I 30 – 34,9 25 – 29,9
Béo phì độ II 35 – 39,9 30 – 39,9
Béo phì độ III ≥ 40 ≥ 40

 

1.2. Thuốc giảm cân hướng tới những đối tượng nào? (1)

Thuốc giảm cân hướng tới những người mắc các bệnh liên quan đến thừa cân hoặc béo phì và không dành cho tất cả các trường hợp có chỉ số BMI cao. Một số trường hợp thừa cân hoặc béo phì, thay đổi lối sống phù hợp dựa trên chế độ ăn và hoạt động thể chất, hay bao gồm các yếu tố khác ảnh hưởng đến cân nặng như tình trạng thiếu ngủ hay các yếu tố kích thích sự thèm ăn cũng đủ để giảm cân. Bên cạnh tình trạng bệnh lý liên quan đến béo phì, bác sĩ cũng cần cân nhắc các yếu tố sau trước khi kê thuốc giảm cân cho bệnh nhân:

  • Lợi ích của việc giảm cân đối với bệnh nhân
  • Tác dụng phụ của thuốc giảm cân
  • Các vấn đề khác về sức khỏe và thuốc mà bệnh nhân đang sử dụng
  • Tiền sử gia đình
  • Chi phí

Các chuyên gia y tế thường dựa trên BMI để đánh giá lợi ích của thuốc giảm cân trên từng bệnh nhân cụ thể và thuốc giảm cân trên người trưởng thành thừa cân hoặc béo phì có thể được kê trong những trường hợp sau:

  • Chỉ số BMI ≥ 30
  • Hoặc chỉ số BMI ≥ 27 và mắc các bệnh lý liên quan đến thừa cân hoặc béo phì, ví dụ như tăng huyết áp hoặc đái tháo đường type 2

2. Các thuốc kê đơn được FDA chấp thuận điều trị thừa cân, béo phì (1):

Thuốc giảm cân Đối tượng Cơ chế tác động Tác dụng phụ thường gặp Cảnh báo
Orlistat

(Xenical)

 

Thị trường có dạng không kê đơn (Alli) với liều thấp hơn Xenical

 

 

               

Người lớn và trẻ em ≥ 12 tuổi. Giảm hấp thu chất béo tại ruột – Tiêu chảy

– Đầy hơi

– Đại tiện không kiểm soát, phân mỡ.

– Đau bao tử

– Tổn thương gan nghiêm trọng (hiếm gặp).

– Tránh dùng cùng cyclosporin.

– Mỗi ngày uống 1 viên vitamin tổng hợp để đảm bảo cung cấp cho cơ thể đầy đủ các vitamin không hấp thu được từ thức ăn.

Lorcaserin

(Belviq)

 

Rút khỏi thị trường vào tháng 02/2020

Người lớn Tác động lên thụ thể serotonin gây cảm giác no nhanh hơn. – Táo bón

– Ho

– Chóng mặt

– Khô miệng

– Mệt mỏi

– Đau đầu

– Buồn nôn

– Lorcaserin (Belviq) đã được tự nguyện rút khỏi thị trường Hoa Kỳ nguyện theo đề nghị của FDA vì một nghiên cứu lâm sàng cho thấy thuốc làm tăng nguy cơ ung thư.

– FDA khuyến cáo bệnh nhân nên ngưng dùng lorcaserin và nói bác sĩ để chuyển sang thuốc và liệu trình giảm cân khác.

Phentermine-topiramate

(Qsymia)

Người lớn Phentermine làm giảm cảm giác thèm ăn, topiramate điều trị cơn động kinh hoặc đau nửa đầu. Thuốc có thể tạo cảm giác ít đói hoặc no nhanh hơn. Táo bón

Chóng mặt

Khô miệng

Thay đổi vị giác, đặc biệt là đồ uống có gas.

 

– Không dùng ở người bệnh tăng nhãn áp (glaucom) hoặc cường giáp. Nếu bệnh nhân từng có cơn đau tim, đột quỵ, nhịp tim bất thường, bệnh thận hoặc vấn đề về cảm xúc.

– Chống chỉ định ở phụ nữ có thai, có kế hoạch do có thể gây dị tật bẩm sinh ở trẻ hoặc phụ nữ cho con bú.

Naltrexone-bupropion

(Contrave)

Người lớn Naltrxone điều trị lệ thuộc thuốc hoặc rượu, bupropion điều trị trầm cảm hoặc hỗ trợ cai thuốc lá. Thuốc có thể tạo cảm giác ít đói hoặc no nhanh hơn. – Táo bón

– Tiêu chảy

– Chóng mặt

– Khô miệng

– Đau đầu

– Tăng huyết áp

– Tăng nhịp tim

– Mất ngủ

– Tổn thương gan

– Buồn nôn

– Nôn

Không dùng ở người tăng huyết áp không kiểm soát, động kinh, có tiền sử chán ăn hoặc chứng ăn-ói tâm thần, lệ thuộc thuốc giảm đau opioid, đang cai thuốc hoặc rượu, đang uống bupropion.

 

CÓ THỂ LÀM TĂNG SUY NGHĨ VÀ HÀNH VI TỰ SÁT.

Liraglutide

(Saxenda)

 

Chỉ có dạng thuốc tiêm

 

Người lớn Thuốc có thể tạo cảm giác ít đói hoặc no nhanh. Victoza, có liều thấp hơn Saxenda, được FDA chấp thuận để điều trị đái tháo đường type 2. – Buồn nôn

– Tiêu chảy

– Táo bón

– Đau bụng

– Đau đầu

– Mạch nhanh

Có thể làm tăng nguy cơ viêm tuỵ, gây ra một loại khối u tuyến giáp hiếm gặp ở động vật.
Những thuốc khác kiểm soát sự thèm ăn bao gồm:

-phentermine

-benzphetamine

-diethylpropion

-phendimetrazine

 

Người lớn Tăng chất hoá học ở não, tạo cảm giác no hoặc không đói.

 

Chú ý: FDA chỉ chấp thuận cho dùng thuốc trong thời gian ngắn (≤ 12 tuần).

– Khô miệng

– Táo bón

– Khó ngủ

– Chóng mặt

– Cảm giác lo lắng, bồn chồn

– Đau đầu

– Huyết áp tăng

– Mạch nhanh

Không dùng ở bệnh nhân có bệnh tim, tăng huyết áp không kiểm soát, cường giáp hoặc tăng nhãn áp (glaucom). Nếu có dấu hiệu như lo âu nghiêm trọng hoặc vấn đề về sức khoẻ tâm thần khác cần báo ngay với bác sĩ.

 

3. Trẻ em có được dùng thuốc giảm cân không? 

Đa phần các thuốc giảm cân được chấp thuận cho người lớn mập phì, tuy nhiên, gần đây 1 nghiên cứu mới cho thấy tác dụng của liraglutide làm giảm BMI theo chỉ số SD-score ở trẻ vị thành niên trong thử nghiệm lâm sàng được xuất bản cuối tháng 5 trên NEJM (3).

Thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi được thực hiện ở trẻ vị thành niên (12-18 tuổi), béo phì, đáp ứng kém với liệu pháp thay đổi lối sống đơn lẻ. Bệnh nhân được chia ngẫu nhiên vào 2 nhóm: nhóm dùng liraglutide 3.0 mg tiêm dưới da 1 lần/ngày hoặc nhóm dùng giả dược; kết hợp thay đổi lối sống.

Mục tiêu chính của nghiên cứu là sự thay đổi BMI theo chỉ số SD-score trước và sau 56 tuần điều trị.

Kết quả:

a. Hiệu quả

– Nhóm dùng liraglutide có sự thay đổi BMI theo chỉ số SD-score trước và sau 56 tuần điều trị vượt trội hơn nhóm dùng giả dược (chênh lệch ước tính, −0.22; 95% CI, −0.37 đến −0.08; P=0.002). Liraglutide cho tác động giảm BMI, trọng lượng cơ thể nhiều hơn giả dược lần lượt là 4,6% và 4.5 kg (thay đổi tuyệt đối), 5.01% (thay đổi tương đối).

– Sau khi ngưng thuốc, nhóm dùng liraglutide có nguy cơ tăng BMI theo chỉ số SD-score cao hơn nhóm dùng giả dược (chênh lệch ước tính, 0.1595% CI, 0.07-0.23).

b. Tính an toàn

– Tỷ lệ xảy ra biến cố có hại trên đường tiêu hoá ở nhóm dùng liraglutide cao hơn 28.3% so với nhóm dùng giả dược, trong đó 10,4% người dùng liraglutide ngưng điều trị vì biến cố có hại.

– Biến cố có hại nghiêm trọng rất ít xảy ra trên cả 2 nhóm.

Nghiên cứu trên cho thấy kết hợp liraglutide và thay đổi lối sống giúp giảm đáng kể BMI theo chỉ số SD-score so với chỉ thay đổi lối sống ở trẻ vị thành niên béo phì.

4. Cơ chế chống tiểu đường và béo phì của liraglutide

Liraglutide là thuốc thuộc nhóm đồng vận trên thụ thể GLP-1. Năm 2010, liraglutide được FDA chấp thuận cho tác dụng điều trị đái tháo đường tuýp 2. Cuối năm 2014, FDA chấp thuận thuốc này để điều trị béo phì cho người lớn.

Cơ chế chống tiểu đường (2):

Các liệu pháp điều trị đái tháo đường hiện nay tập trung vào làm tăng insulin (dùng trực tiếp insulin hoặc thuốc tăng tiết insulin), tăng độ nhạy cảm của insulin, tác động lên sự hấp thu carbonate tại đường tiêu hoá hoặc tăng bài tiết glucose qua nước tiểu. Tuy nhiên, một số tác dụng không mong muốn như hạ đường huyết quá mức, tăng cân làm cản trở sự tuân thủ điều trị lâu dài. Liệu pháp dựa trên GLP-1 (glucagon giống peptide 1 – glucagon like peptide 1) như đồng vận trên thụ thể GLP-1 hoặc ức chế DPP-4 ít gây ra tình trạng hạ đường huyết quá mức.

GLP-1 được tổng hợp từ gene proglucagon của tế bào L tại ruột non, là một phần của hệ thống sinh lý điều hoà sự ổn định glucose trong cơ thể và tiết ra nhiều hơn sau bữa ăn. GLP-1 gắn trên một thụ thể GLP-1 chuyên biệt, có mặt ở nhiều mô khác nhau như: tế bào β tuỵ, ống tuỵ, niêm mạch dạ dày, phổi, tim, da, tế bào miễn dịch và vùng dưới đồi. GLP-1 có tác dụng kích thích tiết insulin phụ thuộc glucose từ các đảo tuỵ, đồng thời giảm tốc độ làm rỗng dạ dày, ức chế tiết glucose sau bữa ăn và xúc tiến cảm giác no. Vì nhóm thuốc đồng vận trên thụ thể GLP-1 giảm tốc độ làm rỗng dạ dày, tác động lên trung tâm kiểm soát sự thèm ăn ở não dẫn đến giảm cân kể cả ở người không buồn nôn hoặc nôn.

Cơ chế chống béo phì (2)(4):

Liraglutide điều trị béo phì thông qua cơ chế ngăn sự thèm ăn. Tuy nhiên, cho đến nay cơ chế tác động trên não của thuốc vẫn chưa được hiểu cặn kẽ.

Bằng phương pháp gắn huỳnh quang lên thuốc, thử nghiệm tiền lâm sàng tại Trường Y khoa Perelman thuộc Đại học Pennsylvania cho thấy thuốc đi qua hàng rào máu não của chuột rồi đến nhân bó đơn độc (vùng chịu trách nhiệm cân bằng lượng thức ăn nạp vào cơ thể và năng lượng tiêu thụ). Tại đây, liraglutide tác động lên các thụ thể GLP-1 để ngăn cảm giác đói. Nhà nghiên cứu đã chứng minh điều đó bằng cách chia chuột trưởng thành làm 2 nhóm: nhóm chứng và nhóm làm giảm đáng kể biểu hiện của thụ thể GLP-1 tại nhân bó đơn độc. Kết quả thu được cho thấy liraglutide thể hiện tác dụng kém hơn ở nhóm giảm thụ thể GLP-1 trong nhân cảm giác (hình 1C).

Đồng thời, các nhà nghiên cứu cũng đã chứng minh sự hiện diện của thụ thể GLP-1 trên tế bào thần kinh GABA trong nhân bó đơn độc bằng phương pháp lai tại chỗ phát huỳnh quang (FISH). Hơn nữa, trong những tế bào thần kinh biểu hiện thành thụ thể GLP-1, tế bào thần kinh GABA chiếm hơn 37%. Thông qua trung gian tác động tác động ức chế chọn lọc của của tế bào thần kinh GABA, liraglutide tạo cảm giác no nhanh và làm giảm cân.

Hình 1: BMI và cơ chế chống mập phì của chủ vận GLP1

5. Vai trò của BAM15, một thuốc giảm cân thế hệ mới tiềm năng

Các chiến lược điều trị béo phì và thuốc giảm cân mới đang được nghiên cứu bao gồm:

  • Kết hợp thuốc tác động lên khẩu vị và cảm giác thèm ăn/nghiện
  • Kích thích tiết các hormon ở ruột nhằm giảm cảm giác ngon miệng
  • Gây co mạch máu nuôi các tế bào mỡ từ đó ngăn chúng phát triển
  • Tác động lên các gen có ảnh hưởng tới cân nặng
  • Thay đổi hệ vi khuẩn đường ruột nhằm kiểm soát cân nặng

Hình 2: cơ chế chống béo phì của BAM15

Từ các chiến lược trên đã có khá nhiều thuốc chống béo phì gây giảm thèm ăn hoặc giảm hấp thu chất dinh dưỡng được FDA chấp thuận, nhưng hầu hết đều có tác dụng phụ không mong muốn đưa đến việc khó sử dụng và khó dung nạp (5). Tuy nhiên, vẫn có cách tiếp cận giảm cân khác đó là làm giảm hiệu quả trao đổi chất, nghĩa là với lượng thức ăn thông thường không đủ tạo ra năng lượng để dùng mà cơ thể sẽ phải chuyển hóa thêm lượng dinh dưỡng dư thừa để tạo ra năng lượng. Và các phân tử nhỏ vận chuyển proton gây mất ghép cặp trong ty thể sẽ làm nhiệm vụ này, giảm hiệu quả của ty thể (6). Vậy ty thể là gì và nhiệm vụ của chúng trong béo phì như thế nào?

Ty thể là một cơ quan có trong hầu hết các tế bào của cơ thể, đóng vai trò tạo năng lượng. Ty thể được ví như một nhà máy tạo năng lượng cần chất đốt là oxy và đường. Trong ty thể luôn xảy ra cùng lúc 1 cặp quá trình cân bằng là hô hấp (lấy oxy và đường cho ra carbonic) và tạo năng lượng (ATP). Để giữ cho tình trạng hô hấp và tạo năng lượng này hầu như lúc nào cũng xảy ra cân bằng là nhờ vào những proton vận chuyển qua lại màng tế bào ty thể. Tuy nhiên do nhiều cơ chế dẫn đến một số proton bị rò rỉ, những proton này lại gây mất cân bằng sự ghép cặp này bằng việc tăng hô hấp nhưng tạo ít năng lượng thay vào đó là tạo nhiệt (7). Cơ chế này nghe có vẻ bất hợp lý nhưng thật ra sự mất cân bằng đó lại là lợi thế trong trường hợp đái tháo đường, có tế bào ung thư kháng thuốc, tổn thương tái tưới máu, và lão hóa – là những tình huống khi cơ thể có lượng dinh dưỡng nhiều hơn nhu cầu năng lượng (8). Từ đó những proton này có tác dụng phòng ngừa béo phì, đái tháo đường và xơ vữa mạch máu. Lợi dụng tính năng của chúng, các thuốc mới chống béo phì và các bệnh liên quan đang có xu hướng tạo sự mất cân bằng này nhiều hơn. Các thuốc này được cấu thành từ những phân tử vận chuyển proton gây mất ghép cặp trong ty thể (hình 2).

Có hàng tá phân tử có hoạt động vận chuyển proton gây mất ghép cặp trong ty thể, nhưng chỉ một số ít có hiệu quả chống béo phì với một cửa sổ trị liệu phù hợp. Một phân tử gây mất ghép cặp ty thể 2,4-dinitrophenol (DNP) đã được chứng minh có tác dụng giảm cân ở người. Tuy nhiên, DNP có một cửa sổ hẹp giữa liều hiệu quả và liều độc dẫn đến FDA cấm sử dụng vào năm 1938. Để vượt qua cửa sổ điều trị hẹp của DNP, các nhà nghiên cứu đã phát triển các dẫn xuất ít độc hơn nhắm chuyên biệt vào ty thể trong đó có BAM15 (N5, N6-bis (2-Fluorophenyl) [1,2,5] oxadiazolo [3,4-b] pyrazine-5,6-diamine),  một phân tử vận chuyển proton gây mất ghép cặp mới được phát hiện gần đây. Các nhà nghiên cứu từ Trung tâm nghiên cứu y sinh Pennington ở Baton Rouge, LA, đã tìm thấy lợi ích của BAM15 như một phương pháp điều trị béo phì và kiểm soát đường huyết (9) (hình 2).

Với nghiên cứu mới đây của họ được đăng trên tạp chí Y học phân tử EMBO (https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/emmm.202012088), đã cho thấy những con chuột được điều trị bằng BAM15 có khả năng chống tăng cân, cải thiện tỷ lệ cơ mỡ do giảm lượng mỡ cơ thể mà không ảnh hưởng đến lượng cơ. Khác với những thuốc giảm cân thông thường, BAM15 không làm giảm lượng thức ăn tiêu thụ và không làm tăng thân nhiệt. Ngoài ra BAM15 còn giúp hạ đường trong máu và cải thiện độ nhạy cảm insulin ở nhiều loại mô, đặc biệt là cơ xương. Giảm nhạy cảm insulin ở cơ xương là yếu tố nguy cơ chính phát triển đến đái tháo đường type 2 (9). Do đó, mặc dù chỉ mới nghiên cứu trên chuột nhưng các nhà khoa học hy vọng rằng BAM15 hoặc những hợp chất tương tự có thể phát triển thành thuốc điều trị và là lựa chọn để điều trị béo phì và các bệnh có liên quan ở một tương lai không xa. 

Note:

Lưu ý khi sử dụng thuốc giảm cân (1)

Trong các trường hợp tác dụng phụ của thuốc giảm cân vượt qua lợi ích mà chúng đem lại, việc sử dụng thuốc giảm cân chỉ để cải thiện vóc dáng hoàn toàn không được khuyến cáo. Thực tế đã ghi nhận một số tác dụng phụ nghiêm trọng liên quan đến thuốc giảm cân, như vào năm 1997, FDA đã cho thu hồi fenfluramine and dexfenfluramine do ảnh hưởng trên van tim.

Thông thường, các tác dụng phụ chỉ ở mức độ nhẹ và sẽ cải thiện khi tiếp tục dùng thuốc và mặc dù hiếm nhưng các tác dụng phụ nghiêm trọng vẫn có thể xảy ra. Để giảm thiểu các tác dụng không mong muốn, cần lưu ý một số điểm sau:

  • Tuân thủ theo chỉ dẫn của bác sĩ
  • Mua thuốc tại cơ sở uy tín, tham khảo ý kiến bác sĩ
  • Duy trì chế độ ăn uống lành mạnh và hoạt động thể chất thường xuyên là quan trọng, thuốc giảm cân có vai trò hỗ trợ.
  • Nắm được các tác dụng phụ và thận trọng khi dùng thuốc
  • Tham khảo ý kiến bác sĩ về việc dừng thuốc giảm cân khi cân nặng không cải thiện sau 12 tuần.
  • Khi phối hợp thêm các thuốc khác hoặc thực phẩm chức năng như vitamin, hãy hỏi ý kiến bác sĩ
  • Không nên sử dụng thuốc giảm cân ở phụ nữ có thai hay đang có kế hoạch mang thai.

 

TLTK

  1. https://www.niddk.nih.gov/health-information/weight-management/prescription-medications-treat-overweight-obesity
  2. https://www.uptodate.com/contents/glucagon-like-peptide-1-receptor-agonists-for-the-treatment-of-type-2-diabetes-mellitus
  3. Kelly et al. NEJM 2020
  4. Fortin et al. Science Translational Medicine 2020
  5. Dietrich et al. Nat. Rev. Drug Discov. 2012.
  6. Alexopoulos et al. Nat. Commun. 2020.
  7. Rousset et al.. Diabetes 2004.
  8. Cadenas S. Biochim. Biophys. Acta BBA – Bioenerg. 2018.
  9. Axelrod et al. EMBO Mol. Med. 2020.
  10. https://www.aace.com/disease-state-resources/nutrition-and-obesity

 

 

Chia sẻ bài viết