Colchicine – từ trị gout tới tác dụng trên tim mạch và chống covid-19

Tác giả: Nguyên Thị Tùng Lê, Tô Lý Cường

Colchicine – từ trị gout tới tác dụng trên tim mạch và chống covid-19

Tổng quan về Colchicine

Colchicine là một trong những thuốc điều trị lâu đời được nhân loại biết đến nhưng những lợi ích của nó trên tim mạch và trị covid-19 gần đây mới được nghiên cứu tích cực.

Colchicine là alkaloid có nguồn gốc từ thực vật. Được tìm thấy ở cây tỏi độc ( Colchicum autumnale Liliaceae) mọc hoang trên các cánh đồng cỏ các nước trung và nam Châu Âu [1]. Colchicine lần đầu tiên được khuyên dùng bởi Alexander ở thế kỷ thứ VI sau công nguyên. Năm 1820, nhà hóa học người Pháp P.S Pelletier và J.B Caventou là những người đầu tiên chiết xuất colchicine như là một alkaloid [2]. Năm 1961, colchicine được FDA chấp thuận trong điều trị bệnh gout (gút) [7].  Kể từ năm 1972, colchicine đã trở nên phổ biến như là hiệu quả duy nhất trong phương pháp dự phòng sốt Địa Trung Hải có tính chất gia đình (Familial Mediterranean Fever – FMF). Trong năm đó, Goldfinger nhận thấy rằng một bệnh nhân bị gout và sốt Địa Trung Hải có tính chất gia đình (FMF) sử dụng colchicine đã cải thiện đáng kể biểu hiện lâm sàng của cả hai bệnh. [3]. Vào ngày 30 tháng 7 năm 2009, FDA phê duyệt colchicine điều trị FMF, gout cấp và viêm khớp do gout [5]. Colchicine ngày nay cũng được sử dụng như một phương pháp điều trị hàng thứ hai cho viêm màng ngoài tim [6]

Ngày nay, Colchicine được sử dụng để ngăn ngừa hoặc điều trị các cơn gout (cấp). Thông thường các triệu chứng bệnh gout phát triển đột ngột và chỉ liên quan đến một hoặc một vài khớp. Các khớp ngón chân cái, đầu gối hoặc mắt cá chân thường bị ảnh hưởng nhất. Bệnh gout hình thành do quá nhiều acid uric trong máu. Khi nồng độ acid uric trong máu quá cao, acid uric có thể hình thành các tinh thể cứng trong khớp của bạn.

Colchicine hoạt động bằng cách giảm sưng và giảm sự tích tụ của các tinh thể acid uric gây đau ở các khớp bị ảnh hưởng. Thuốc này cũng được sử dụng để ngăn chặn các cơn đau ở bụng, ngực hoặc khớp do một số bệnh di truyền nhất định ( sốt Địa Trung Hải có tính chất gia đình – FMF). Thuốc được cho là có tác dụng làm giảm sản xuất một loại protein nhất định (amyloid A) tích tụ ở những người mắc bệnh sốt Địa Trung Hải có tính chất gia đình. Colchicine không phải là thuốc giảm đau và không nên dùng để giảm các nguyên nhân gây đau khác. [4]

Các chỉ định chính

Trị Gout (gút)

Liều lượng, cách sử dụng, tham khảo guideline mới nhất

https://pharmavn.org/huong-dan-lam-sang-dieu-tri-gout-gut-2020.html

Các chỉ định khác

Các ứng dụng/thử nghiệm trên tim mạch

MI : Nhồi máu cơ tim, ĐTN: Đau thắt ngực. ASA: Aspirin. NTT: số bệnh nhân cần điều trị. PPS: Hội chứng sau phẫu thuật mở màng ngoài tim, KTC: Khoảng tin cậy

COLCHICINE: TỪ GOUT TỚI TIM MẠCH VÀ COVID-19 CƠ CHẾ NÀO?

Cơ chế tác dụng của Colchicines

Colchicine là hoạt chất có tác dụng ức chế quá trình nguyên phân và trùng hợp vi ống bằng cách liên kết với tubulin hòa tan, chưa polyme hóa để tạo thành phức hợp tubulin-colchicine. Trong quá trình trùng hợp tubulin để tạo thành vi ống, sự trùng hợp của phức hợp tubulin – colchicine gây ra sự biến dạng các vi ống. Ở mức liều thấp, colchicine gây ảnh hưởng đến sự hình thành và kéo dài vi ống, và ở mức liều cao hơn, colchicine thúc đẩy quá trình khử phân giải vi ống. Điều này làm ngăn cản quá trình nguyên phân tế bào. Vì các vi ống tham gia vào nhiều quá trình hoạt động của tế bào, chẳng hạn như phân chia tế bào, duy trì hình dạng tế bào, tín hiệu tế bào, truyền tín hiệu, di chuyển tế bào và vận chuyển tế bào, colchicine có thể ức chế các chức năng này cũng như cản trở quá trình hóa ứng động tế bào [24]. Ngoài ra, colchicine đã được chứng minh là ức chế sự kết dính và tính di động của bạch cầu trung tính trong quá trình hoạt hóa bạch cầu trung tính do tinh thể monosodium urate (MSU) – xuất hiện trong bệnh Gout (gút) gây ra bằng cách ức chế chọn lọc sự phosphoryl hóa tyrosine [23]. Bảng 1 trình bày các ảnh hưởng dựa trên tác dụng ức chế quá trình polymer hóa tubulin của colchicine 21] (xem hình)

Trong số các cơ chế sinh học như trên, nổi bật là tác dụng ức chế inflamasome NLPR3 – phức hợp đa protein, được biểu hiện chủ yếu trên bạch cầu đơn nhân và đại thực bào. Hoạt hóa NLRP3 dân đến sự sản xuất IL1β và IL 18 [24] Phức hợp colchicine – tubulin ức chế NLPR3 hình thành và hoạt hóa quá trình viêm thông qua ức chế quá trình polymer hóa vi ống và làm giảm sự hoạt hóa của đại thực bào NLPR3 in vivo và in vitro [24]

Colchicine trong điều trị COVID 19

Tuy rằng cho đến nay, cơ chế của hội chứng viêm đường hô hấp cấp do coronavirus COVID 19 vân chưa được làm sáng tỏ. Tuy nhiên, trên lâm sàng, các các triệu chứng đe dọa tính mạng bao gồm hội chứng suy hô hấp cấp tính (acute respiratory distress syndrome – ARDS) và hội chứng tổn thương phổi cấp tính (acute lung injury- ALI), một số biến chứng nghiêm trọng khác đó là biến chứng tổn thương cơ tim, kể cả trên BN không mắc kèm bệnh lý tim mạch trước đó. Cơ chế nổi bật của biến cố này là sự mất cân bằng giưa nhu cầu và mức tiêu thụ oxy gây ra bởi ARDS/ALI, một số cơ chế khác có thể kể đến hiện tượng “cơn bao cytokine”, rối loạn chức năng nội mô, viêm mạch máu hoặc thậm chí gây ra biến cố nhồi máu cơ tim type I, gây ra bởi hiện tượng vơ các mảng bám, gây ra bởi một trong các yếu tố nói trên. Trong khi cơ chế chính thức được làm sáng tỏ, người ta nghi ngờ rằng điều này bắt nguồn từ việc hoạt hóa NLRP3 inflammasone, gây ra bới viroporin E, một thành phần của SARS – COV2 [25]

Dựa vào cơ chế ức chế NLPR3, colchicine được đánh giá là một loại thuốc tiềm năng trong việc cải thiện kết cục lâm sàng trên BN nhập viện do COVID 19 [24][25]

Nghiên cứu GRECCO 19 gần đây nghiên cứu hiệu quả của colchichine so với điều trị thông thường, đánh giá trên kết cục lâm sàng, và các chỉ dấu sinh học tim mạch và nhiêm trùng trên bệnh nhân nhập viện do COVID 19. Đây là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngâu nhiên, thuần tập tiến cứu, nhan mở, với 105 bệnh nhân nhập viện, được ngâu nhiên hóa 1:1 vào nhóm can thiệp hoặc chăm sóc thông thường. Thời gian nghiên cứu từ 3/4/2020 đến 27/4/2020 tại 16 bệnh viện tại Hy Lạp. Liều sử dụng của Colchicine trong nhóm can thiệp thiệp gồm 1.5mg liều nạp, sau đó 0.5mg sau 60p và liều duy trì 0.5mg 2 lần 1 ngày. Nhóm còn lại được chăm sóc thông thường và cả 2 nhóm được điều trị duy trì lên đến 3 tháng. Tiêu chí chính của nghiên cứu bao gồm: (1) Nồng độ đỉnh troponin tim siêu nhạy, (2) thời gian để CRP đạt mức trên 3 lần giới hạn trên và (3) thời gian đến lúc diên tiến lâm sàng xấu đi – đạt 2 điểm trên thang 7 điểm về tình trạng lâm sàng, bắt đầu từ có thể hoạt động bình thường cho đến tử vong. Tiêu chí nghiên cứu phụ bao gồm tỷ lệ người bệnh điều trị thở nội khí quản, tỷ lệ từ vong do mọi lý do, và số lượng, loại, mức độ nặng và mức độ nghiêm trọng của biến cố bất lợi.

Kêt quả: Có 105 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu, với trung vị độ tuổi 64 (54-76), với 50 BN được đưa vào nhóm chăm sóc thông thường và 55 BN (52.4%) trong nhóm điều trị kết hợp với colchicine.

Kết quả tiêu chí chính:

• Trung vị giá trị đỉnh mức troponin siêu nhạy là 0.0112 (IQR: 0.0043 – 0.0093) ng/ml trong nhóm chứng và 0.008 (IQR: 0.004 – 0.0135)ng/ml trong nhóm colchicine (p=0.34)
• Trung vị giá trị định CRP là 4.5 (IQR 1.4 – 8.9)mg/dL ở nhóm chứng và 3.` (IQR 0.8 – 9.8)mg/dL (p=0.73)
• Tỷ lệ kết cục lâm sàng chính là 14% ở nhóm chứng (7/50 BN) và 1.8% trên nhóm colchicine (1/55 bệnh nhân)
• Trung bình thời gian sống không gặp biến cố (event – free survival time) là 18.6 (0.83) ngày ở nhóm chứng và 20.7 (0.31) ngày ở nhóm colchicine (p=0.03)
• Tỷ lệ gặp biến cố bất lợi là tương đương giưa 2 nhóm, ngoại trừ biến cố tiêu chảy, với 25 (45.5%) ở nhóm colchicines và 9 bệnh nhân (18%) với p=0.003
• Kết luận: Trong thử nghiệm GRECCO 19, BN được điều trị bằng colchicine có cải thiện đáng kể có ý nghia thống kê về thời gian đến khi bệnh tiến triển trên lâm sàng (time to clinical deterioration). Không có sự khác biệt đáng kể về nồng độ troponin siêu nhạy hoặc CRP giưa 2 nhóm [22].

Một số nghiên cứu khác cung đang được thực hiện nhằm đánh giá hiệu quả và độ an toàn của Colchicine trong điều trị Covid 19, như thử nghiệm COLCORONA (ClinicalTrials.gov. Identifier: NCT04322682).

Tạm kết

Tóm lại, với xu thế sử dụng lại các thuốc cũ cho mục đích/chỉ định mới (re-purposing) ngày càng phổ biến của các thuốc, Colchicine đã và đang nổi lên như một thuốc rất tốt cho các tác dụng mới về tim mạch như  ngăn ngừa thứ phát viêm màng ngoài tim thứ phát, giảm các biến cố tim mạch và thậm chí còn  có thể có ứng dụng trị Covid-19. Cơ chế cụ thể của các tác dụng này chưa được biết rõ, tuy nhiên có thể liên quan đến cơ chế chống lại sự hình thành vi ống, ức chế inflamasome và/hoặc kết hợp các cơ chế khác.

Tài liệu tham khảo

[1] Phạm Thanh Kỳ (2015), Dược liệu học tập 2, NXB Y học, tr. 38-39.

[2] Pelletier PJ, Caventou JB. Examen chimique des plusieurs végétaux de la famille des colchicées, et du principe actif qu’ils renferment. [Cévadille (veratrum sabadilla) ; hellébore blanc (veratrum album) ; colchique commun (colchicum autumnale)]. Annales de Chimie et de Physique 1820;14:69-81.

[3] Ben-Chetrit, E., & Levy, M. (1998, August). Colchicine: 1998 update. In Seminars in arthritis and rheumatism (Vol. 28, No. 1, pp. 48-59). WB Saunders.

[4] https://www.webmd.com/drugs/2/drug-8640-20/colchicine-oral/colchicine-oral/details

[5] Woodcock J, Okada S. Incentives for drug development-the curious case of colchicine. N Engl J Med 2010;363:1484; author reply 1484-5

[6] Imazio M. Contemporary management of pericardial diseases. Curr Opin Cardiol 2012;27:308-17

[7] https://go.drugbank.com/drugs/DB01394

[8] https://www.drugs.com/dosage/colchicine.html

[9]https://www.fda.gov/drugs/postmarket-drug-safety-information-patients-and-providers/colchicine-marketed-colcrys-information

[10] Maisch B., Seferovic P.M., Ristic A.D.et al.: “Guidelines on the diagnosis and management of pericardial diseases executive summary; The Task force on the diagnosis and management of pericardial diseases of the European Society of Cardiology” . Eur Heart J2004; 25: 587.

[11] https://www.acc.org/latest-in-cardiology/clinical-trials/2019/11/15/17/23/colcot

[12] Nidorf, S. M., Fiolet, A. T., Mosterd, A., Eikelboom, J. W., Schut, A., Opstal, T. S., … & Latchem, D. (2020). Colchicine in patients with chronic coronary disease. New England Journal of Medicine, 383(19), 1838-1847.

[13] Imazio, M., Brucato, A., Cemin, R., Ferrua, S., Belli, R., Maestroni, S., … & Adler, Y. (2011). Colchicine for recurrent pericarditis (CORP) a randomized trial. Annals of internal medicine, 155(7), 409-414.

[14]https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2019/12/04/08/22/the-use-of-colchicine-in-pericardial-diseases

[15] Imazio, M., Bobbio, M., Cecchi, E., Demarie, D., Pomari, F., Moratti, M., … & Trinchero, R. (2005). Colchicine as first-choice therapy for recurrent pericarditis: results of the CORE (COlchicine for REcurrent pericarditis) trial. Archives of internal medicine, 165(17), 1987-1991.

[16] Imazio, M., Belli, R., Brucato, A., Cemin, R., Ferrua, S., Beqaraj, F., … & Cumetti, D. (2014). Efficacy and safety of colchicine for treatment of multiple recurrences of pericarditis (CORP-2): a multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised trial. The Lancet, 383(9936), 2232-2237

[17] Imazio, M., Trinchero, R., Brucato, A., Rovere, M. E., Gandino, A., Cemin, R., … & Simon, C. (2010). COlchicine for the Prevention of the Post-pericardiotomy Syndrome (COPPS): a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. European heart journal, 31(22), 2749-2754..

[21]. Dalbeth N., Lauterio T. J., et al. (2014), “Mechanism of action of colchicine in the treatment of gout”, Clin Ther, 36(10), pp. 1465-79.

[22]. Deftereos Spyridon G., Giannopoulos Georgios, et al. (2020), “Effect of Colchicine vs Standard Care on Cardiac and Inflammatory Biomarkers and Clinical Outcomes in Patients Hospitalized With Coronavirus Disease 2019: The GRECCO-19 Randomized Clinical Trial”, JAMA Network Open, 3(6), pp. e2013136-e2013136.

[23]. Roberge C. J., Gaudry M., et al. (1993), “Crystal-induced neutrophil activation. IV. Specific inhibition of tyrosine phosphorylation by colchicine”, J Clin Invest, 92(4), pp. 1722-9.

[24]. Schlesinger Naomi, Firestein Bonnie L., et al. (2020), “Colchicine in COVID-19: an Old Drug, New Use”, Current pharmacology reports, pp. 1-9.

[25]. Deftereos Spyridon, Giannopoulos George, et al. (2020), “Colchicine as a potent anti-inflammatory treatment in COVID-19: can we teach an old dog new tricks?”, European heart journal. Cardiovascular pharmacotherapy, 6(4), pp. 255-255.