Cơ chế chống suy tim của các thuốc trị tiểu đường
Tác giả: Nguyễn Hồng Trâm, Nguyễn Ngọc Thuỳ Trâm, Hoàng Thục Oanh, Đỗ Khánh Linh, ThS.DS. Trần Phương Thảo
Hiệu đính: TS.DS. Phạm Đức Hùng
Vào ngày 05/05/20, FDA đã chính thức chấp thuận Farxiga (Dapaglifozin), một thuốc ức chế protein vận chuyển Na+ – Glucose 2 (SGLT2i – được chấp thuận trị tiểu đường trước đây) sử dụng đường uống trong điều trị suy tim với phân suất tống máu giảm ở người trưởng thành nhằm giảm giảm tỉ lệ tử vong do bệnh tim mạch và nhập viện vì suy tim. Cùng xem xét lại con đường khám phá và cơ chế chống suy tim của các thuốc ức chế SGLT2.
I. Suy tim, tiểu đường và chiến lược điều trị chưa hoàn hảo
Trên toàn thế giới có 1 – 2% người lớn bị suy tim, với gánh nặng là giảm chất lượng cuộc sống, giảm tuổi thọ, tăng các đồng bệnh và chi phí điều trị. Mặc dù đã có nhiều thuốc được phát minh để trị suy tim, bệnh nhân vẫn có nguy cơ bệnh trầm trọng hơn và tăng tỉ lệ tử vong. Nguy cơ càng cao khi bệnh nhân có nhiều bệnh nền như là tiểu đường tuýp 2. Tiểu đường tuýp 2 là một trong những bệnh nền có liên quan tới bệnh tim mạch và thúc đẩy suy cơ quan nhanh nhất. Tiểu đường tuýp 2 cũng làm tăng nguy cơ phát triển suy tim và các rắc rối liên quan.
Dựa trên chức năng tâm thu, suy tim được phân ra 2 nhóm chính: (1) Suy tim giảm phân suất tống máu (HFrEF: Heart failure with reduced ejection fraction), phân suất tống máu thất trái (LVEF: Left ventricular ejection fraction)<40%, (2) Suy tim bảo tồn phân suất tống máu (HFpEF: Heart failure with preserved ejection fraction), LVEF≥40%. Về mặt cơ chế, suy tim đi kèm với hoạt hoá nhiều hệ thống điều hòa thần kinh thể dịch chủ chốt bao gồm hệ thần kinh giao cảm, hệ renin-angiotensin-aldosterol (hệ RAA) và bất thường trong cơ chế đào thải natri nội bào. Các cơ chế bù trừ này bước đầu giúp duy trì huyết áp và bảo tồn chức năng thận. Tuy nhiên lâu dần, việc hoạt hoá thần kinh thể dịch mạn tính làm tăng hậu tải thất trái, thúc đẩy tái tạo mô cơ tim, dẫn đến suy tim tiến triển.
Các tiêu chuẩn chăm sóc bệnh nhân HFrEF hiện nay bao gồm: thuốc chẹn beta, thuốc ức chế hệ RAA, thuốc ức chế neprilysin-thụ thể angiotensin (ARNI), thuốc lợi tiểu và digoxin để ức chế thần kinh thể dịch, giảm quá tải dịch và tăng khả năng co bóp cơ tim. Thuốc lợi tiểu truyền thống chỉ làm giảm triệu chứng nhưng không hiệu quả trong giảm tỉ lệ tử vong (Hình 1). Ngược lại, đối với bệnh nhân HFpEF, các biện pháp trên không mang lại hiệu quả điều trị. Biện pháp để kiểm soát HFpEF là tập trung vào điều trị bệnh đồng mắc như đái tháo đường (ĐTĐ) tuýp 2, tăng huyết áp, bệnh mạch vành và béo phì. Mặc dù có mang lại lợi ích lâm sàng tổng thể nhưng các biện pháp điều trị suy tim hiện tại (thuốc ức chế hệ RAA và thuốc lợi tiểu) làm tăng phản ứng có hại do hạ huyết áp, giảm thể tích, kích thích hệ thần kinh giao cảm. Từ đó, nêu bật lên nhu cầu cấp thiết về biện pháp điều trị mới, an toàn [1].
Hình 1. Các nhóm thuốc lợi tiểu, cơ chế tác động và khả năng tác động trên bệnh nhân suy tim
II. Các thuốc điều trị tăng đường huyết và các nghiên cứu về tính an toàn trên tim mạch
Những quan điểm mới về việc điều trị suy tim được hình thành một cách khá tình cờ từ kết quả của các thử nghiệm lâm sàng nghiên cứu các thuốc điều trị ĐTĐ tuýp 2, trong đó tác động của các thuốc này trên bệnh lý suy tim rất khác nhau. Dưới đây là tóm tắt các nghiên cứu về lợi ích của một số thuốc trị ĐTĐ đối với bệnh lý suy tim [1]:
A. Nhóm chủ vận GLP-1
- Liraglutide (Thử nghiệm LEADER trên bệnh nhân ĐTĐ tuýp 2 có nguy cơ tim mạch gia tăng):
– Làm giảm 13% các biến cố tim mạch, đồng thời làm giảm tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân và do các biến cố liên quan bệnh thận.
– Dùng liraglutide 1 lần/ngày không làm tăng nguy cơ nhập viện do suy tim so với placebo sau 3,8 năm theo dõi, kể cả nhóm bệnh nhân đã có suy tim trước đó.
- Semaglutide làm giảm 26% biến cố tim mạch có hại nghiêm trọng (3P-MACE, gồm tử vong do bệnh tim mạch, đột quỵ, nhồi máu cơ tim), trong đó phần lớn là làm giảm nguy cơ đột quỵ sau khoảng 12-18 tháng (Thử nghiệm SUSTAIN-6 trên bệnh nhân ĐTĐ tuýp 2).
Cả liraglutide và semaglutide đều không làm thay đổi có ý nghĩa thống kê nguy cơ nhập viện do suy tim, trong khi một số các nghiên cứu khác cho thấy các thuốc chủ vận GLP-1 an toàn trên bệnh nhân suy tim. Ngoài ra nhóm thuốc này còn làm giảm yếu tố nguy cơ mắc bệnh tim mạch, đặc biệt ở bệnh nhân ĐTĐ tuýp 2, mặc dù không có lợi ích trực tiếp nào trên chức năng cơ tim ở bệnh nhân suy tim [1].
B. Nhóm ức chế SGLT-2
- Empagliflozin 10 hoặc 25 mg/lần/ngày làm giảm 14% 3P-MACE, 35% nguy cơ nhập viện do suy tim sau vài tháng sử dụng và 39% tiêu chí gộp trên thận, các trường hợp khởi phát hoặc tiến triển bệnh thận so với placebo (Thử nghiệm EMPA-REG OUTCOME trên bệnh nhân ĐTĐ tuýp 2 có bệnh tim mạch).
- Canagliflozin 100 hoặc 300 mg/ngày làm giảm có ý nghĩa thống kê 3P-MACE, làm giảm 33% nguy cơ nhập viện do suy tim, 27% tiến triển albumin niệu và 40% tiêu chí gộp của (i) eGFR giảm 40%, (ii) cần điều trị bằng liệu pháp thay thế thận hoặc (iii) tử vong do bệnh thận (CANVAS Program gồm 2 thử nghiệm CANVAS (trên bệnh nhân ĐTĐ tuýp 2 có nguy cơ tim mạch cao) và CANVAS-R (trên bệnh nhân ĐTĐ tuýp 2 có nguy cơ tim mạch gia tăng)).(hình 2)
Hình 2. Kết quả khảo sát từ thử nghiệm EMPA-REG Outcome, CANVAS, LEADER và SUSTAIN 6 có tỷ lệ rủi ro và khoảng tin cậy là 95%. (* CI: khoảng tin cậy)
Khoảng 90% bệnh nhân trong các thử nghiệm trên không có suy tim, vì vậy có thể nói rằng các tác động có lợi trên suy tim của 2 thuốc trên là dự phòng tiên phát. Ngoài ra, các thuốc ức chế SGLT-2 cũng có lợi trên nhiều bệnh mắc kèm liên quan đến HFpEF như tăng đường huyết liên quan đến ĐTĐ, béo phì, tăng huyết áp, qua đó làm giảm nguy cơ suy tim và/hoặc tử vong ở bệnh nhân suy tim không có ĐTĐ tuýp 2.
Một số nghiên cứu khác cho thấy các thuốc ức chế SGLT-2 làm giảm có ý nghĩa thống kê tỉ lệ tử vong và nhập viện do suy tim, cũng như làm giảm tỉ lệ mắc bệnh tim mạch và tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân.[1]
C. Thử nghiệm DAPA-HF
Gần đây nhất trong thử nghiệm DAPA-HF được đăng trên NEJM (2020) cho thấy: dapagliflozin 10mg/lần/ngày giúp làm giảm tỉ lệ suy tim nặng và tỉ lệ tử vong ở các bệnh nhân HFrEF bất kể có bị đái tháo đường tuýp 2 hay không.
Nghiên cứu là một thiết kế thử nghiệm lâm sàng pha 3, ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược, đa trung tâm trên 4744 bệnh nhân suy tim độ II, III, IV (theo phân độ suy tim theo chức năng của Hội Tim mạch New York – NYHA) với chỉ số EF ≤ 40%. Các bệnh nhân được chia thành 2 nhóm, sử dụng thêm Farxiga (Dapagliflozin) 10mg/lần/ngày hoặc giả dược (placebo) cùng với phác đồ được khuyến cáo. Biến cố lâm sàng chính nhằm đánh giá kết quả giữa 2 nhóm gồm: tình trạng suy tim nặng thêm (nhập viện hoặc cấp cứu và cần điều trị sử dụng thuốc theo đường tiêm tĩnh mạch) hoặc tử vong do bệnh tim mạch. (Hình 3)
Hình 3. Thiết kế thử nghiệm lâm sàng: Dapagliflozin làm giảm tỉ lệ suy tim nặng hay tử vong do bệnh tim mạch
Trong thời gian theo dõi trung bình khoảng 18,2 tháng, biến cố lâm sàng chính xảy ra với 386 trong số 2373 bệnh nhân sử dụng Dapafliflozin (16,3%) và với 502 trong số 2371 bệnh nhân sử dụng giả dược (21,2%) (hazard ratio 0,74; độ tin cậy 95% 0,65 – 0,85; P<0,001).
Chính vì vậy, vào ngày 05/05/20, FDA đã chính thức chấp nhận Farxiga – viên nén chứa Dapaglifozin sử dụng đường uống trong điều trị suy tim với phân suất tổng máu giảm ở người trưởng thành nhằm giảm giảm tỉ lệ tử vong do bệnh tim mạch và nhập viện vì suy tim [3].
Lưu ý:
a. Dapagliflozin là thuốc duy nhất hiện nay trong nhóm SGLT2i được chấp thuận cho chỉ định độc lập với điều trị tiểu đường tuýp 2.
b. Các chấp thuận của các thuốc ức chế SGLT2 cho tiểu đường tuýp 2 và các biến cố liên quan được tóm tắt trong bảng 1.
c. Các thử nghiệm lâm sàng với các thuốc ức chế SGLT2 trên tiểu đường và các rắc rối liên quan và kết quả được tóm tắt trong bảng 2
III. Cơ chế chống suy tim được đề xuất của các thuốc ức chế SGLT2
Các cơ chế chống suy tim của thuốc ức chế SGLT2 vẫn còn đang được nghiên cứu. Một số cơ chế được đề xuất bao gồm [4]:
- Cải thiện điều kiện tải thất trái thông qua giảm tiền tải (thứ phát cho tác dụng lợi tiểu Na+, lợi tiểu thẩm thấu) và hậu tải (do giảm huyết áp và cải thiện chức năng mạch máu)
- Cải thiện chuyển hoá cơ tim và sinh năng.
- Ức chế kênh Na+/H+ cơ tim.
- Giảm xơ hoá cơ tim và hoại tử
- Thay đổi sản xuất cytokine, adipokines và khối lượng mô mỡ ở tim.
Các cơ chế cụ thể được tóm tắt trong hình 4 – 8 [4]
Hình 4. Cơ sở sinh lý tích hợp cho cơ chế đề nghị của nhóm thuốc ức chế SGLT2 liên quan đến các lợi ích và rủi ro trên tim mạch
Hình 5. SGLT2i giảm thay đổi phì đại thất trái và các rối loạn trên tim do tiểu đường
Hình 6. SGLT2i cải thiện tải thất
Hình 7. SGLT2i cải thiện khoang kẽ và khoang nội mạch
Hình 8. Ức chế SGLT2 và tác dụng trực tiếp lên kênh Na+/H+ ở cơ tim
Bảng 1. Các chỉ định được FDA chấp thuận của các thuốc ức chế SGLT2. ĐTĐ: đái tháo đường/tiểu đường
| Thuốc | Điều trị ĐTĐ tuýp 2 | Mở rộng chỉ định trên đối tượng bệnh nhân ĐTĐ tuýp 2 và có bệnh tim mạch | Chỉ định không phụ thuộc điều trị ĐTĐ |
| Canagliflozin (Invokava) | 03/2013 | 10/2018: Giảm biến cố tim mạch.
09/2019: Giảm bệnh thận giai đoạn cuối, tử vong tim mạch, nhập viện do suy tim. |
|
| Dapagliflozin (Farxiga) | 01/2014 | 10/2019: Giảm nhập viện do suy tim | 05/2020: giảm tử vong tim mạch, nhập viện do suy tim ở bệnh nhân suy tim II-IV theo NYHA, bất kể có ĐTĐ tuýp 2 hay không |
| Empagliflozin (Jardiance) | 08/2014 | 12/2016: Giảm nguy cơ tử vong tim mạch | |
| Ertugliflozin (Steglatro) | 12/2017 |
Bảng 2. Thử nghiệm lâm sàng đang tiến hành hoặc đã hoàn thành với thuốc ức chế SGLT2
| Thử nghiệm [tham khảo số đăng ký trên ClinicalTrial.gov] | Tiêu chuẩn lựa chọn | Tiêu chí chính | Kết quả của các nghiên cứu đã hoàn thành |
| Tiểu đường tuýp 2 + bệnh tim mạch và/hoặc nguy cơ tim mạch | |||
| EMPA-REG OUTCOME [2]
(đã hoàn thành) |
Tiểu đường tuýp 2 và nguy cơ tim mạch cao | Tử vong do bệnh tim mạch, nhồi máu cơ tim không gây tử vong, đột quỵ không gây tử vong | Nhóm empagliflozin so với placebo trên tiêu chí chính: HR 0.86, CI 95% (0.74 to 0.99). Không có sự khác biệt trong tỷ lệ MI/ đột quỵ, nhưng nhóm empagliflozin có giảm tỷ lệ tử vong tim mạch, nhập viện do suy tim và tử vong do mọi nguyên nhân |
| CANVAS Program [2]
(đã hoàn thành) |
Tiểu đường tuýp 2 không kiểm soát được cùng với tiền sử hoặc nguy cơ cao mắc biến cố tim mạch | Tử vong do bệnh tim mạch, nhồi máu cơ tim không gây tử vong, đột quỵ không gây tử vong Albumin niệu tiến triển |
Nhóm canagliflozin có tỷ lệ gặp tiêu chí chính thấp hơn nhóm placebo: HR 0.86, CI95% (0.75 – 0.97). Tuy nhiên thuốc làm tăng nguy cơ cắt cụt chi. |
| DECLARE-TIMI 58 [65]
(đã hoàn thành) |
Tiểu đường tuýp 2 cùng với tiền sử hoặc nguy cơ cao mắc biến cố tim mạch | Tử vong do bệnh tim mạch, nhồi máu cơ tim không gây tử vong, đột quỵ không gây tử vong Tử vong do bệnh tim mạch hoặc nhập viện do suy tim |
Dapagliflozin không làm giảm tỷ lệ mắc các biến cố tim mạch chính so với placebo (p < 0.001 với so sánh không kém), cũng như không làm giảm tỷ lệ tử vong do tim mạch, tuy nhiên có làm giảm nguy cơ nhập viện do suy tim. |
| SCORED [NCT03315143]
(đang tiếp tục) |
Tiểu đường tuýp 2, nguy cơ tim mạch và suy thận mức độ trung bình | Tử vong do bệnh tim mạch, nhồi máu cơ tim không gây tử vong, đột quỵ không gây tử vong Tử vong do bệnh tim mạch hoặc nhập viện do suy tim |
|
| VERTIS CV [NCT01986881] (đã hoàn thành) |
Tiểu đường tuýp 2 và bệnh mạch máu có sẵn | Tử vong do bệnh tim mạch, nhồi máu cơ tim không gây tử vong, đột quỵ không gây tử vong | Chưa công bố kết quả |
| Bệnh thận mạn ± tiểu đường tuýp 2 | |||
| CREDENCE [66]
(đã hoàn thành) |
Tiểu đường tuýp 2, nguy cơ tim mạch và suy thận mức độ trung bình | Bệnh thận giai đoạn cuối, tăng creatinine huyết thanh gấp đôi, tử vong do bệnh thận hoặc bệnh tim mạch | Thử nghiệm được dừng sớm sau khi đạt được các tiêu chí cho phép kết thúc nghiên cứu. Sau trung vị 2.62 năm theo dõi, nguy cơ tương đối về tiêu chí đầu ra chính ở nhóm canagliflozin thấp hơn 30 % so với placebo (HR 0.7, CI95% 0.59 – 0.82). Nguy cơ mắc MI, đột quỵ hoặc tử vong do bệnh tim mạch và nguy cơ nhập viện do suy tim ở nhóm dùng thuốc cũng thấp hơn. |
| Dapa-CKD [NCT03036150]
(đang tiếp tục) |
Bệnh thận mạn | eGFR giảm duy trì ≥50%, bệnh thận giai đoạn cuối, tử vong do bệnh thận hoặc bệnh tim mạch | |
| EMPA-Kidney [NCT03594110]
(đang tiếp tục) |
Bệnh thận mạn | Bệnh thận giai đoạn cuối, tử vong do bệnh thận, eGFR giảm duy trì ≥40%, tử vong do bệnh tim mạch | |
| Suy tim ± tiểu đường tuýp 2 | |||
| Dapa-HF [NCT03036124]
(đã hoàn thành) |
Suy tim mạn, phân suất tống máu thất trái ≤0.40% và tăng NT-proBNP | Tử vong do bệnh tim mạch hoặc nhập viện do suy tim hoặc đi khám do suy tim cấp | Sau trung vị 18.2 tháng theo dõi, dapagliflozin làm giảm nguy cơ tử vong do bệnh tim mạch và suy tim nặng lên (HR 0.74, CI95% 0.65 – 0.85), trên cả bệnh nhân có và không có tiểu đường. |
| EMPEROR-Reduced [NCT03057977]
(đang tiếp tục) |
Suy tim mạn, phân suất tống máu thất trái ≤0.40% và tăng NT-proBNP | Tử vong do bệnh tim mạch hoặc nhập viện do suy tim | |
| EMPEROR-Preserved [NCT03057951]
(đang tiếp tục) |
Suy tim mạn với phân suất tống máu bảo tồn | Tử vong do bệnh tim mạch hoặc nhập viện do suy tim | |
| SOLOIST-WHF [NCT03521934]
(đang tiếp tục) |
Tiểu đường tuýp 2 và bệnh suy tim có sẵn hoặc đi khám/nhập viện do suy tim nặng lên | Tử vong do bệnh tim mạch hoặc nhập viện do suy tim | |
Chú thích: CKD, bệnh thận mạn; CREDENCE, Canagliflozin và biến cố trên thận ở bệnh nhân tiểu đường có bệnh thận đã đánh giá lâm sàng; DECLARE-TIMI, Tác dụng của Dapagliflozin trên biến cố tim mạch – tan huyết khối trong nhồi máu cơ tim; eGFR, mức lọc cầu thận ước tính; EMPEROR-Preserved, thử nghiệm EMPagliflozin trên bệnh nhân suy tim mạn với phân suất tống máu bảo tồn; EMPEROR-Reduced, thử nghiệm EMPagliflozin trên bệnh nhân suy tim mạn giảm phân suất tống máu; ESRD, bệnh thận giai đoạn cuối; HHF, nhập viện do suy tim; MI, suy tim; NT- proBNP, N-terminal of the prohormone brain natriuretic peptide; SCORED, tác dụng của Sotagliflozin trên biến cố tim mạch và thận ở bệnh nhân tiểu đường tuýp 2 và suy thận mức độ trung bình có nguy cơ mắc bệnh tim mạch; SOLOIST-WHF, Tác dụng của Sotagliflozin với các biến cố tim mạch ở bệnh nhân tiểu đường tuýp 2 sau khi suy tim nặng lên
TLTK:
- Yuliya et al, 2017, Circulation.
- McMurray et al, 2019, NEJM.
- https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-treatment-tuýpe-heart-failure
- Verma et al, 2018. Diabetologia.
