Thành công của thử nghiệm ung thư sử dụng hệ thống chỉnh sửa gen (CRISPR) mở đường cho các phương pháp điều trị cá nhân hóa

‘Liệu pháp phức tạp nhất từng có’, các tế bào miễn dịch được chỉnh sửa bộ gen để tấn công các khối u.

Thực hiện bởi Heidi Ledford

Trong một thử nghiệm lâm sàng đã chỉ ra rằng, các nhà nghiên cứu có thể sử dụng biện pháp chỉnh sửa gen CRISPR để thay đổi các tế bào miễn dịch cho phép chúng nhận ra các protein đột biến đặc trưng cho các khối u của một người.

Đây là nỗ lực đầu tiên trong việc kết hợp hai lĩnh vực đang nóng trong nghiên cứu ung thư: chỉnh sửa gen để tạo ra những phương pháp điều trị cá nhân và kỹ thuật tế bào miễn dịch được gọi là tế bào T với mục đích nhắm đến khối u tốt hơn. Cuộc thử nghiệm được tiến hành trên 16 người có khối u rắn (bướu đặc) ở vú và đại tràng.

“Đây có lẽ là liệu pháp phức tạp nhất từng được thực hiện trong giới lâm sàng”, Antoni Riba, nhà nghiên cứu về ung thư và là bác sĩ tại Đại học California, Los Angeles – đồng tác giả nghiên cứu cho biết. “Chúng tôi đang cố gắng tạo ra một đội quân tế bào làm từ các tế bào T của bệnh nhân.”

Kết quả được công bố trên tạp chí Nature (S.P. Foy et al. Nature https://doi.org/jk4f ; 2022) và được trình bày tại Hiệp hội Liệu pháp miễn dịch ung thư tại hội nghị ở Boston, Massachusetts, vào ngày 10 tháng 11.

Ribas và các đồng nghiệp của mình bắt đầu bằng việc giải trình tự DNA từ các mẫu máu và sinh thiết khối u, để tìm kiếm các đột biến được tìm thấy trong khối u nhưng không có trong máu. Điều này được thực hiện cho từng người trong thử nghiệm. “Các đột biến là khác nhau ở mỗi loại ung thư,” Ribas cho biết. “Và mặc dù có một số đột biến đã bị phân chia, nhưng chúng chỉ là một phần nhỏ”.

Các nhà nghiên cứu sau đó đã sử dụng các thuật toán để dự đoán những đột biến nào có khả năng kích động phản ứng từ tế bào T, một loại tế bào bạch cầu tuần tra khắp cơ thể để tìm kiếm các tế bào hư hỏng. “Nếu [tế bào T] thấy thứ gì đó bất thường, chúng sẽ giết nó”, Stephanie Mandl – Giám đốc khoa học tại Công ty Dược PACT ở phía Nam San Francisco, California, tác giả chính của nghiên cứu cho biết. “Nhưng ở những bệnh nhân ung thư chúng ta thấy trên lâm sàng, vào một thời điểm nào đó, hệ thống miễn dịch thua trận và khối u phát triển.”

Sau loạt các phân tích nhằm xác nhận các phát hiện của họ, xác thực các dự đoán của họ và thiết kế các protein được gọi là các thụ thể tế bào T có khả năng nhận diện các đột biến ung thư, các nhà nghiên cứu đã lấy mẫu máu từng người tham gia thử nghiệm và sử dụng CRISPR để chèn các gen mã hóa các thụ thể này vào các tế bào T của họ. Mỗi người tham gia sau đó phải uống thuốc để giảm số lượng các tế bào miễn dịch mà họ tạo ra, trước khi được tiêm các tế bào đã thiết kế.

“Đây là một quá trình sản xuất vô cùng phức tạp”, theo Joseph Fraietta, người thiết kế các liệu pháp ung thư với tế bào-T tại Đại học Pennsylvania ở Philadelphia. Trong một vài trường hợp, toàn bộ quy trình sản xuất mất hơn một năm để thực hiện.

Mỗi người trong số 16 người tham gia đã nhận các tế bào T được thiết kế với tối đa 3 mục tiêu khác nhau. Sau đó, các tế bào đã chỉnh sửa được tìm thấy trong tuần hoàn máu của họ, và hiện diện với các nồng độ cao hơn gần với các khối u so với các tế bào không được chỉnh sửa tại đó trước khi điều trị. Một tháng sau khi điều trị, 5 trong số những người tham gia mắc bệnh ổn định, nghĩa là các khối u của họ đã không phát triển. Chỉ 2 người có các phản ứng phụ có thể là do hoạt động của các tế bào T đã chỉnh sửa.

Mặc dù tính hiệu quả của phương pháp điều trị thấp, nhưng các nhà nghiên cứu đã sử dụng lượng tế bào T tương đối nhỏ để thiết lập độ an toàn cho phương pháp này, Ribas cho biết. Ông ấy nói rằng “Chúng ta chỉ cần làm nó mạnh hơn vào lần sau”.

Và khi các nhà nghiên cứu phát triển các cách để tăng tốc sự phát triển của các liệu pháp điều trị, các tế bào được thiết kế sẽ mất ít thời gian nuôi cấy bên ngoài cơ thể và có thể hoạt động tích cực hơn khi chúng được chuyển nhiễm. “Công nghệ này sẽ ngày càng tốt hơn”, Fraietta cho biết.

Một khởi đầu vững chắc

Tế bào CAR T đã được phê duyệt để điều trị một số bệnh ung thư máu và ung thư hạch bạch huyết, nhưng vẫn còn là thách thức đối với khối u rắn. Đích của CAR T là các protein biểu hiện trên bề mặt của tế bào ung thư.  Những protein này có thể được tìm thấy ở nhiều loại ung thư máu và hạch bạch huyết, vì vậy không cần thiết phải thiết kế thụ thể tế bào T riêng biệt cho từng bệnh nhân ung thư.

Fraietta cho biết, không tìm thấy những protein phổ biến này trên khối u rắn. Khối u rắn tạo ra hàng rào vật lí đối với tế bào T (tế bào lưu thông trong hệ tuần hoàn, di chuyển tới mô ung thư và thâm nhập vào đó để giết chết các tế bào ung thư). Đôi khi, các tế bào ung thư ức chế miễn dịch của cơ thể bằng cách giải phóng các tín hiệu hóa học ức chế hệ miễn dịch và sử dụng nguồn dinh dưỡng tại chỗ để phát triển nhanh chóng.

“Ngay khi tế bào T xâm nhập vào mô ung thư, môi trường xung quanh mô bệnh khiến cho tế bào T giảm biểu hiện chức năng”, Fraietta nói.

Với những bằng chứng ban đầu trong tay, Mandl và cộng sự hi vọng tế bào CAR T không chỉ nhận diện được đột biến ung thư mà còn có thể biểu hiện chức năng mạnh mẽ hơn. Mandl cho rằng có một số cách để tế bào T trở nên mạnh hơn như: loại bỏ các thụ thể đáp ứng với tín hiệu ức chế miễn dịch hoặc thay đổi chuyển hóa của tế bào T để chúng có thể dễ dàng tìm được nguồn năng lượng ở môi trường quanh khôi u.

Avery Posey, người nghiên cứu liệu pháp gen và tế bào trong điều trị ung thư của đại học Pennsylvania nói rằng: “Những thiết kế phức tạp kể trên có thể trở nên khả thi nhờ vào sự phát triển của công nghệ trong việc sử dụng CRISPR để thiết kế tế bào T. Phương pháp này vô cùng hiệu quả. Chúng ta sẽ được chứng kiến sự phát triển của các phương pháp thiết kế tế bào T trong thập kỉ tới”.

Nguồn bài viết, ảnh: https://www.nature.com/articles/d41586-022-03676-7.pdf

Biên dịch: Đinh Thị Thái Hà, Mai Thị Thu Thủy, Dương Hoàng Kim Trang.

Hiệu đính: Th.S Trương Hoàng Thiện.