Triển vọng thuốc kháng sinh mới tác động kép bổ trợ diệt khuẩn và không tạo kháng thuốc

Tác giả: Võ Phạm Thủy Tiên

Mentor: Võ Đức Duy, Ph.D.

Tổng quan

Trong 20 năm gần đây, chỉ có 6 nhóm thuốc kháng sinh được được chấp thuận; trong số đó, không có nhóm thuốc kháng sinh nào có khả năng chống lại vi khuẩn gram âm. Sự giảm sút trong số lượng thuốc kháng sinh được phát hiện và sự tiến hoá của vi khuẩn nhằm chống lại thuốc kháng sinh được dự đoán sẽ tạo nên khủng hoảng y tế trong các năm tới. Do đó, yêu cầu cấp bách hiện này là phát triển thuốc kháng sinh hoạt động theo cơ chế mới và có khả năng diệt vi khuẩn gram âm và vi khuẩn gram dương với độ kháng thuốc thấp. SCH-79797 và Iresistin-16 (IRS-16) là hai hợp chất có tiềm năng làm thuốc kháng sinh mới được phát hiện, có khả năng diệt vi khuẩn gram âm và gram dương với độ hiệu quả và an toàn cao, đặc biệt là không gây kháng thuốc.

Phương pháp và kết quả nghiên cứu

Mục tiêu chính là tìm ra thuốc kháng sinh có cơ chế hoạt động mới và tấn công hiệu quả lượng lớn vi khuẩn (bao gồm vi khuẩn gam âm và gam dương). Do đó, nhóm nghiên cứu thử nghiệm sàng lọc tính trạng toàn tế bào các hợp chất kiềm chế sự phát triển của E. coli lptD421 – vi khuẩn có màng tế bào ngoài bán thấm. Trong 30,000 hợp chất được sàng lọc, SCH-79797 (tác nhân đối kháng của thụ thể PAR-1 ở người) là một trong những hợp chất tiềm năng nhất. Trong phòng thí nghiệm, SHC-79797 ngăn cản sự phát triển của rất nhiều vi khuẩn gram âm và vi khuẩn gram dương gây bệnh, bao gồm cả các chủng vi khuẩn kháng lại các loại thuốc kháng sinh khác.

Hiệu quả in vivo của SCH-79797 được kiểm chứng trong thí nghiệm sử dụng sâu sáp bị nhiễm A. baumanni, chủng vi khuẩn gram dương mà rất ít thuốc kháng sinh có khả năng tấn công. Vật thí nghiệm được tiêm SCH-79797 có tỉ lệ sống sót cao và tương tự như vật thí nghiệm được điều trị bằng các thuốc kháng sinh khác như meropenem, rifampicin, hoặc gentamicin mà không gây độc hại cho tế bào vật chủ. Đồng thời, không có đột biến kháng lại SCH-79797 được tìm thấy sau khi lần lượt cấy vi khuẩn S. aureus và B. subtilis trên agar chứa 25 µg/mL SCH-79797. Trong một thí nghiệm khác, vi khuẩn S. aureus được nuôi cấy cùng liều lượng dưới mức gây chết của SCH-79797 hoặc một trong ba thuốc kháng sinh: novobiocin, trimethoprim, và nisin. Sau 25 ngày, vi khuẩn chứa đột biến kháng lại novobiocin, trimethoprim, hoặc nisin, nhưng không chứa đột biến kháng SHC-79797. Những đột biến kháng lại trimethoprim và nisin không có tác dụng chéo với SCH-79797.

SCH-79797 hoạt động theo cơ chế riêng biệt. Hai mục tiêu trực tiếp của SCH-79797 là chất khử dihydrofolate và màng tế bào, qua đó đồng thời làm (1) gián đoạn quá trình chuyển hoá folate cũng như (2) phá vỡ hiệu thế màng và lớp thấm chọn lọc của màng tế bào. Điều trị sử dụng SCH-79797 (tấn công đồng thời chất khử dihydrofolate và màng tế bào) được cho là hiệu quả hơn so với sử dụng tổ hợp hai loại thuốc kháng sinh trimethoprim (tấn công chất khử dihydrofolate) và nisin/polymyxin B (tấn công màng tế bào).

Trong cấu trúc của SCH-79797, pyrroloquinazolinediamine ở trung tâm phân tử tấn công chất khử dihydrofolate, trong khi nhóm isopropylbenzene tấn công cấu trúc màng tế bào. Dựa vào đó, nhóm nghiên cứu phát triển IRS-16 chứa pyrroloquinazolinediamine và nhóm thế biphenyl. So với SCH-79797, IRS-16 có khả năng tấn công mục tiêu và diệt vi khuẩn ở hiệu quả cao hơn (nồng độ yêu cầu tối thiểu thấp hơn) và không cản trở sự phát triển của tế bào ở động vật có vú. Ở mức độ in vivo, IRS-16 giảm thiểu sự xâm nhập và phát triển của vi khuẩn N. gonorrhoeae trong âm đạo chuột thí nghiệm.

Thảo luận về nghiên cứu

Trong bối cảnh ngày càng nhiều đột biến kháng thuốc kháng sinh được phát hiện, sự phát triển của thuốc kháng sinh với cơ chế hoạt động mới, có tác dụng với vi khuẩn gram âm, và giảm thiểu sự kháng thuốc của vi khuẩn là rất cần thiết. Hợp chất SCH-79797 và IRS-16 đáp ứng được những yêu cầu nói trên, do đó có tiềm năng được sử dụng làm thuốc kháng sinh. Hiệu quả của SCH-79797 được cho là nhờ vào khả năng tấn công đồng thời quá trình chuyển hoá folate và cấu trúc màng tế bào. Một số thuốc kháng sinh được chấp thuận như trimethoprim hoặc nisin/polymyxin B lần lượt tấn công đơn độc lên folate và phá vỡ màng tế bào, nhưng chưa có thuốc kháng sinh nào được chấp thuận mà đồng thời tấn công 2 mục tiêu trên. Tiềm năng của SCH-79797 và IRS-16 cho thấy hướng phát triển thuốc tiềm năng trong tương lai là xây dựng cấu trúc thuốc có khả năng tấn công nhiều mục tiêu cùng lúc.

Kết luận

Hợp chất SCH-79797 và dẫn xuất của nó, IRS-16, có tiềm năng trong việc được sử dụng để diệt vi khuẩn gram âm và vi khuẩn gram dương gây bệnh với độ hiệu quả cao và không gây kháng thuốc. Nghiên cứu mang đến hứa hẹn cho thuốc kháng sinh thế hệ mới trong tương lai đặc biệt là đối với các dòng vi khuẩn khó điều trị và kháng thuốc.

Tài liệu tham khảo

[James K. Martin II], [2020], [Cell], [https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867420305675, 15/06/2020]