Các kết quả mới trong phát triển liệu pháp chữa khỏi trầm cảm

Tác giả: DS. Hồng (Rosie) Lê, Huỳnh Yến Thanh, Nguyễn Thị Tùng Lê, Đỗ Mỹ Ngọc, Nguyễn Thanh Huyền, TS. Nguyễn Thị Thanh Vân

Trầm cảm là một rối loạn tâm thần thường gặp, đặc trưng bởi sự buồn bã, mất hứng thú hoặc khoái cảm, cảm giác tội lỗi hoặc tự ti, xáo trộn giấc ngủ hoặc thèm ăn, cảm giác mệt mỏi và kém tập trung. Trầm cảm có thể kéo dài hoặc tái phát, làm suy giảm đáng kể khả năng hoạt động cá nhân tại nơi làm việc hoặc trường học hoặc ứng phó với cuộc sống hằng ngày. Ở mức độ nghiêm trọng nhất, trầm cảm có thể dẫn đến tự tử. Tuy các thuốc hiện nay có thể giúp khống chế bệnh ở mức độ nhất định, vẫn chưa có liệu pháp hoàn toàn chữa khỏi cho bệnh nhân. Các nhà khoa học đã và đang nghiên cứu những phương pháp mới rất triển vọng trong chữa trị trầm cảm bao gồm dùng đổi mục đích thuốc cũ minocycline, phát triển nhóm ức chế tái hấp thu nhân ba, esketamine, kích thích xuyên sọ và nhiều cách tiếp cận khác.

Các phương pháp điều trị trầm cảm mới

• Minocycline

Minocycline được sử dụng như một phương pháp điều trị bổ sung cho bệnh trầm cảm [8]

Trong một phân tích tổng hợp, khả năng đáp ứng hoặc thuyên giảm cao hơn gấp đôi ở những bệnh nhân được điều trị bổ sung minocycline.

Minocycline, một loại kháng sinh tetracycline, đã được chứng tỏ là cải thiện các triệu chứng của bệnh tâm thần phân liệt và trầm cảm lưỡng cực, với biểu hiện trong việc giảm các đáp ứng viêm góp phần gây ra các triệu chứng. Các nhà nghiên cứu hiện nay đã tổng hợp dữ liệu từ hai thử nghiệm điều trị bằng minocycline một cách ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược, kéo dài 12 tuần cho 112 bệnh nhân trầm cảm chính chủ yếu ở độ tuổi ngoài 40 (60% là nam giới).

Tính trung bình, các bệnh nhân bị trầm cảm mãn tính trong khoảng 10 năm và có các triệu chứng từ trung bình đến nặng. Các bệnh nhân đã được điều trị ổn định ít nhất 2 tuần trước khi bắt đầu (thuốc chống trầm cảm, 88%; benzodiazepines, thuốc chống loạn thần, hoặc cả hai, 29% –40%; thuốc ổn định khí sắc, 7%; thuốc giảm đau, 13%; không dùng thuốc, 8% ). Minocycline liều 200 mg/ ngày được dùng ít nhất 10 tuần và được bổ sung vào điều trị theo thường lệ. Nhóm dùng minocycline có khả năng đáp ứng cao hơn gấp đôi so với nhóm dùng giả dược (57% so với 23%) hoặc thuyên giảm (32% so với 11%) và cho thấy sự cải thiện các triệu chứng lo lắng (kích thước tác dụng nhỏ). Lợi ích của minocycline so với giả dược thậm chí còn lớn hơn ở những bệnh nhân đang dùng thuốc giảm đau, ở những người có thời gian bị bệnh lâu hơn, và những người không sử dụng benzodiazepine. Kết quả giữa hai nghiên cứu cho thấy có một số khác biệt.

• ỨC CHẾ TÁI HẤP THU NHÂN BA

NHÓM THUỐC ĐIỀU TRỊ TRẦM CẢM MỚI ĐẦY HỨA HẸN? ^{[9], [10]}

Để giải quyết thất bại trong việc thuyên giảm hoàn toàn các triệu chứng sau khi điều trị bằng thuốc chống trầm cảm, các phương pháp tăng cường ức chế SERT khác nhau đã được theo đuổi nghiên cứu. Nhóm ức chế tái hấp thu ba (TRI) đã nổi lên như một nhóm đầy hứa hẹn nhắm vào 3 chất SERT, NET và DAT cùng một lúc. Khái niệm ức chế tái hấp thu ba đã nhận được sự tin cậy dựa trên bằng chứng từ các nghiên cứu lâm sàng và tiền lâm sàng rằng Dopamine đóng vai trò quan trọng trong sinh lý bệnh và điều trị trầm cảm. TRIs có thể giải quyết nhiều triệu chứng trầm cảm bao gồm cả Anhedonia (tạm dịch là “Hội chứng không niềm vui”) và góp phần làm giảm tác dụng phụ của các thuốc chống trầm cảm hiện có.

Hy vọng mới cho bệnh nhân trầm cảm

FDA đã xem xét và chấp thuận Ứng dụng Thuốc mới (NDA) cho LY03005 (Ansofaxine hydrochloride) – một chất ức chế tái hấp thu ba serotonin-norepinephrine-dopamine (SNDRI) được phát triển bởi công ty Luye Pharma. Công ty đã thu được các bằng sáng chế bao gồm hợp chất hóa học, dạng tinh thể và công thức của LY03005.

Bệnh nhân sử dụng các thuốc chống trầm cảm truyền thống như thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRIs) và thuốc ức chế tái hấp thu serotonin-norepinephrine (SNRI) thường mắc phải những tác dụng phụ như Anhedonia, rối loạn chức năng tình dục và mất khả năng cải thiện suy giảm nhận thức. So với các thuốc chống trầm cảm truyền thống, SNDRI dự kiến ​​sẽ tương đối có lợi trong việc duy trì chức năng tình dục, an toàn hơn, khởi phát nhanh hơn và mang lại hiệu quả tốt hơn cho bệnh nhân.

“Dân số bệnh nhân toàn cầu bị ảnh hưởng bởi trầm cảm và các bệnh về thần kinh trung ương khác ngày càng lớn. Sự đau khổ nghiêm trọng do các bệnh này ảnh hưởng lớn đến cả bệnh nhân và gia đình họ. Chúng tôi mong muốn đưa ra các loại thuốc cải tiến và chất lượng cao hơn vào thị trường để giúp đỡ họ.”, đại diện quản lý cấp cao của Luye Pharma Group cho biết.

Khu vực trị liệu CNS là một trong những khu vực trị liệu cốt lõi của Luye Pharma. Công ty đã hình thành một hệ thống sản phẩm mạnh mẽ trong lĩnh vực này, bao gồm trầm cảm, Parkinson, tâm thần phân liệt, rối loạn lưỡng cực và Alzheimer. Công ty đang làm việc không mệt mỏi để đẩy nhanh sự phát triển và ra mắt các loại thuốc này nhằm mang lại lợi ích cho nhiều bệnh nhân hơn trên toàn thế giới.

• ESKETAMINE ^[11]

FDA đã phê duyệt Esketamine vào tháng 3 năm 2019 để điều trị bệnh trầm cảm ở người lớn. Esketamine là một chất đồng hóa S (+) của Ketamine.

Nhà sản xuất Esketamine đã đánh giá hiệu quả và độ an toàn của thuốc trong nhiều nghiên cứu giai đoạn 3, bao gồm cả các thử nghiệm ngắn hạn và dài hạn. Kết quả thu được rất ấn tượng. Một liều Esketamine duy nhất cho đáp ứng nhanh và có ý nghĩa, mặc dù thời gian tác dụng ngắn (64% -67%, so với 0% ở bệnh nhân điều trị bằng giả dược) và việc dùng thuốc hai lần mỗi tuần mang đến tỷ lệ đáp ứng khoảng 50%. Esketamine cũng đã được chứng minh là có hiệu quả trong việc giảm ý định tự tử ở những bệnh nhân có nguy cơ cao.

Chóng mặt, nhức đầu, khó chịu,… là những tác dụng phụ phổ biến nhất khi sử dụng esketamine. Bác sĩ kê đơn cần theo dõi cẩn thận những bệnh nhân bắt đầu dùng esketamine để tránh nguy cơ lạm dụng thuốc.

• KÍCH THÍCH TỪ XUYÊN SỌ

LIỆU PHÁP ĐIỀU TRỊ THẦN KINH THÔNG MINH TĂNG TỐC STANFORD (SAINT) ^{[12], [13]}

Một hình thức kích thích não từ tính mới làm giảm các triệu chứng trầm cảm nặng ở 90% bệnh nhân tham gia nghiên cứu, được thực hiện bởi các nhà nghiên cứu tại Đại học Y khoa Stanford.

Phương pháp điều trị này được gọi là Liệu pháp điều trị thần kinh thông minh tăng tốc Stanford, hay SAINT (Stanford Accelerated Intelligent Neuromodulation Therapy). Đây là một hình thức kích thích từ xuyên sọ, được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ phê duyệt để điều trị trầm cảm.  Các tác dụng phụ duy nhất của liệu pháp mới này là mệt mỏi và một số khó chịu trong quá trình điều trị.

Các nhà nghiên cứu của Stanford đưa ra giả thuyết rằng việc sửa đổi một số yếu tố của liệu pháp kích thích từ xuyên sọ có thể cải thiện hiệu quả. Họ đề xuất một liều mạnh hơn, 1800 xung mỗi lần thay vì 600 sẽ hiệu quả hơn.

Các nghiên cứu khác cho rằng việc đẩy nhanh quá trình điều trị sẽ giúp bệnh trầm cảm thuyên giảm nhanh hơn. Với SAINT, những bệnh nhân tham gia nghiên cứu đã phải trải qua 10 buổi điều trị mỗi ngày với các phương pháp kéo dài 10 phút, nghỉ giữa giờ 50 phút. Trung bình, ba ngày trị liệu là đủ để họ được giải tỏa khỏi trầm cảm.

Các nhà nghiên cứu đang có kế hoạch nghiên cứu về tính hiệu quả của SAINT trên các bệnh cảnh khác, chẳng hạn như rối loạn ám ảnh cưỡng chế, tự kỷ,…

• PROTEIN TRẦM CẢM

GPR56 – PROTEIN ĐẶC BIỆT LIÊN QUAN ĐẾN BỆNH TRẦM CẢM ^[14]

Một bài báo gần đây trên tạp chí Nature cho biết, có một loại protein đặc biệt mang tên GPR56 có liên quan đến bệnh trầm cảm và tác dụng của thuốc chống trầm cảm. Protein này có thể đưa ra một mục tiêu mới cho các loại thuốc chống trầm cảm mới.

Dẫn đầu nghiên cứu bởi Giáo sư Gustavo Turecki của Đại học McGill và Viện Đại học Sức khỏe Tâm thần Douglas, một tập đoàn quốc tế gồm các nhà nghiên cứu và bác sĩ lâm sàng đã điều tra sự thay đổi hoạt động của gen trong máu ở hơn 400 bệnh nhân đang được điều trị bằng thuốc chống trầm cảm. Kết quả cho thấy, có sự thay đổi đáng kể về mức độ GPR56 ở những bệnh nhân đáp ứng tốt với thuốc chống trầm cảm. Khám phá này đặc biệt thú vị vì GPR56 có thể đại diện cho một dấu ấn sinh học dễ dàng đo lường, giúp chúng ta xác định khả năng đáp ứng của bệnh nhân với thuốc chống trầm cảm.

Các nhà nghiên cứu xác nhận rằng GPR56 có thể được phát hiện thông qua các xét nghiệm máu đơn giản. Có sự thay đổi nồng độ của GPR56 trong máu và não ở bệnh nhân dùng thuốc chống trầm cảm. Những thay đổi này đặc biệt rõ ràng ở vỏ não trước trán – khu vực quan trọng ở não có tác dụng điều chỉnh cảm xúc và nhận thức.

Những kết quả tiềm năng trong nghiên cứu về bệnh trầm cảm

Tế bào rêu vùng đồi hải mã và sự đáp ứng thuốc chống trầm cảm mãn tính[15]

Sự khởi phát tác dụng chậm của các thuốc điều trị trầm cảm là một chủ đề được quan tâm lâu năm trong nghiên cứu trầm cảm. Hầu hết các thuốc chống trầm cảm, bao gồm các chất ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRIs) thường phải mất vài tuần để đạt được tác dụng khởi đầu trong điều trị. Việc làm rõ các cơ chế khởi phát chậm này có thể có giúp ích cho sự ra đời của các thuốc chống trầm cảm mới hơn, có tác dụng nhanh hơn.

Một nhóm nhà nghiên cứu cho rằng sự khởi phát tác dụng chậm này là do các thay đổi thích nghi chậm trong các tế bào thần kinh sau thời gian điều trị bằng thuốc kéo dài.

Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng các tế bào rêu vùng đồi hải mã có hàm lượng rất cao tập hợp các thụ thể monoamin chọn lọc, chứng minh các tế bào rêu là mục tiêu điều chỉnh ngay lập tức của các chất dẫn truyền thần minh monoamin (dopamine, norepinephrine và serotonin) đến đồi hải mã. Các tế bào rêu này cũng biểu hiện nhiều thụ thể glucocorticoid loại II, giúp cảm nhận được hormone căng thẳng, cortisol. Các tế bào rêu “cháy sáng” (chú thích: truyền tín hiệu thần kinh) thường xuyên ở nhiều nơi trong nhiều môi trường khác nhau, trái ngược với các tế bào hạt chỉ phát sáng rải rác. Hoạt động của các tế bào rêu trong hồi răng – dentate gyrus là rất quan trọng cho chức năng của đồi hải mã. Sự thoái hóa của các tế bào rêu dẫn đến sự rối loạn của tính dễ bị kích thích của tế bào hạt, dẫn đến các hành vi bất thường như tăng lo âu.

Trong một bài đăng trên tạp chí Nature, Oh và cộng sự đã chứng minh hoạt động thần kinh của các tế bào rêu vùng đồi hải mã được tăng cường bởi việc sử dụng kéo dài SSRIs. Các dữ liệu nghiên cứu xác định rằng các tế bào rêu đóng một vai trò quan trọng trong điều hòa tác dụng của thuốc chống trầm cảm mãn tính, và kết quả chỉ ra rằng các hợp chất nhắm mục tiêu vào hoạt động của tế bào rêu sẽ là ứng cử viên hấp dẫn cho sự phát triển các thuốc chống trầm cảm mới.

Vai trò tiềm năng của ARN vòng (CircRNA) trong rối loạn trầm cảm[16]

ARN vòng (CircRNA) – biểu hiện nhiều trong hệ thần kinh trung ương, được biết là tham gia vào các quá trình điều tiết khác nhau và có liên quan đến một số sinh lý bệnh. Các nhà nghiên cứu đã khám phá vai trò tiềm năng của CircRNA trong rối loạn trầm cảm (Major  depressive disorder – MDD), cho thấy nồng độ RNA DYM tròn (CircDYM) đã giảm đáng kể cả trong máu ngoại biên của bệnh nhân mắc MDD và trong hai mô hình chuột giống mô phỏng giống trầm cảm: mô hình căng thẳng mãn tính khó dự đoán (the chronic unpredictable stress – CUS) và mô hình lipopolysacarit (LPS). Sự phục hồi số lượng của CircDYM trong hệ thần kinh làm suy giảm đáng kể hành vi giống như trầm cảm và ức chế kích hoạt vi mô gây ra bởi điều trị CUS hoặc LPS.

Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng sự điều hòa của CircDYM trong máu ngoại vi có liên quan đến sinh lý bệnh của MDD và CircDYM có thể là mục tiêu điều trị mới cho bệnh trầm cảm.

Phát triển prodrug tác dụng trên chất vận chuyển cation hữu cơ (OCT)[17]

Hầu hết các thuốc chống trầm cảm được sử dụng hiện nay như thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRI) và thuốc ức chế tái hấp thu norepinephrine-serotonin (NSRI) đều nhắm đến các chất vận chuyển có ái lực cao cho (5- hydroxytryptamine, 5HT) và (norepinephrine, NE) nằm trong màng plasma của các đầu dây thần kinh. Tuy nhiên, các phương pháp điều trị hiện tại cho thấy những hạn chế quan trọng, chẳng hạn như thời gian khởi phát tác dụng chậm và xuất hiện các tác dụng phụ bất lợi. Quan trọng hơn, các phương pháp này không phải lúc nào cũng dẫn đến kết quả tích cực, và có khoảng một phần ba bệnh nhân trầm cảm không đáp ứng với liệu pháp chống trầm cảm. Vì vậy, hiện nay có một nhu cầu cấp thiết đối với thuốc chống trầm cảm thế hệ mới có khả năng dung nạp tốt, hiệu quả điều trị tốt hơn và thời gian khởi phát hành động nhanh hơn.

Alejandro Orrico-Sanchez và các cộng sự đã báo cáo sự phát triển của một prodrug nhắm vào các chất vận chuyển cation hữu cơ (organic cation transporters – OCTs) – là các chất vận chuyển monoamin không điển hình có liên quan đến sự điều tiết tâm trạng.

Các chất vận chuyển cation hữu cơ OCT được vận chuyển khuếch tán thuận lợi và tham gia vào quá trình hấp thụ và thanh thải các hợp chấ t nội sinh và xenobiotics khác nhau, thông qua véc tơ trung gian vận chuyển của chúng trong các tế bào thận, gan và nhau thai. (xenobiotics : hợp chất hóa học xa lạ với một hệ thống sinh học nhất định. Đối với động vật và con người, xenobiotic bao gồm thuốc, chất chuyển hóa thuốc và các hợp chất môi trường như chất ô nhiễm không được sản xuất bởi cơ thể. Trong môi trường, xenobiotic bao gồm thuốc trừ sâu tổng hợp, thuốc diệt cỏ và các chất ô nhiễm công nghiệp không thể tìm thấy trong tự nhiên.) Các chất vận chuyển này có thể vận chuyển với ái lực thấp (trong phạm vi micromol) các monoamin sinh học như DA, 5-HT, NE và histamine.

Trong nghiên cứu này, tác giả đã phát triển một prodrug mới nhắm vào OCT, với giả định rằng nó có thể gây ra tác dụng chống trầm cảm bằng các cơ chế khác với các chất ức chế các chất vận chuyển có ái lực cao khác. Sử dụng mô hình phân tử, các tác giả đã thiết kế một chất ức chế chọn lọc OCT2, đã được sửa đổi để tăng tính thấm vào tế bào não. Các tác giả đã tạo ra từ chất ức chế D24 của OCT một phối tử với độ chọn lọc tăng lên cho OCT2 (một phân nhóm nhỏ trong các nhóm OCT), sau đó tiếp tục biến đổi thành một chất tương tự có tính thấm cao vào não là H2-cyanome. Để đánh giá tiềm năng chống trầm cảm của H2-cyanome, các tác giả đã tận dụng mô hình thử nghiệm trên các loài gặm nhấm mắc trầm cảm mãn do phơi nhiễm với corticosterone trong 7 tuần. Trong mô hình đã được thẩm định này, H2-cyanome có  ưu thế hơn một thuốc chống trầm cảm cổ điển là fluoxetine, với tác dụng nhanh hơn đối với anhedonia và tác dụng giải lo âu tốt hơn. (anhedonia : trạng thái không thể cảm nhận niềm vui, hạnh phúc, sự thỏa mãn).Các thí nghiệm bổ sung là cần thiết để tinh chỉnh các thuộc tính của H2-cyanome và giải thích làm thế nào nó có thể giúp khắc phục các điểm yếu của phương pháp điều trị hiện tại. Các tác giả suy đoán rằng tính chất tương tác hạn chế với các α-adrenergic receptor và tính thấm vào não hiệu quả đều góp phần vào tác dụng chống trầm cảm mạnh mẽ của H2-cyanome.

Phát hiện này cung cấp bằng chứng về hiệu quả chống trầm cảm của thuốc chẹn OCT và nền tảng để phát triển các loại thuốc chống trầm cảm và các biện pháp trị liệu trầm cảm và rối loạn tâm thần khác.

Tài liệu tham khảo

[8] https://www.jwatch.org/na52744/2020/11/06/minocycline-adjunctive-treatment-depression

[9] Heidi Anne Duerr. New Hope for Depression on the Horizon. Psychiatric Times. 2020. Link

[10] Luye Pharma Press Release. NDA Filing for Luye Pharma’s Antidepressant Drug LY03005 Accepted by the U.S. FDA. 2020. Link

[11] Jeanette Y. Wick. Medications for Depression Show Promise. Pharmacy Times. 2020. Link

[12] Mandy Erickson. New treatment offers relief from severe depression in small study. Stanford Medicine. 2020. Link

[13] Mandy Erickson. Stanford researchers devise treatment that relieved depression in 90% of participants in small study. Stanford Medicine. 2020. Link

[14]McGill University. Promising advance in depression research. Science Daily. 2020. Link

[15] McGill University. Promising advance in depression research. Science Daily. 2020. Link

[15] Oh SJ, et al. Hippocampal mossy cell involvement in behavioral and neurogenic responses to chronic antidepressant treatment. Mol Psychiatry. https://doi.org/10.1038/s41380-019-0384-6 (2019).

[16] Zhang Y, et al. CircDYM ameliorates depressive-like behavior by targeting miR-9 to regulate microglial activation via HSP90 ubiquitination. Mol Psychiatry. https://doi.org/10.1038/s41380-018-0285-0 (2018).

[17] Orrico-Sanchez A, et al. Antidepressant efficacy of a selective organic cation transporter blocker in a mouse model of depression. Mol Psychiatry. https://doi.org/10.1038/s41380-019-0548-4(2019).